西非埃博拉病毒病治疗现状

吉英杰，段学章，段惠娟

埃博拉病毒病（Ebola virus disease,EVD）是由埃博拉病毒（Ebola virus,EBOV）引起的一种严重传染病，病死率为45%～90%，平均50%[1]。截至2015年3月21日，解放军第三〇二医院已组织3批115人次援塞抗埃，共收治患者773例，其中确诊285例，在治疗方面总结了较多的第一手资料，现结合文献将治疗现状报道如下，供医务工作者参考。

1 对症支持治疗

目前EVD尚无特效治疗药物，临床上以对症支持治疗为主[2]。

1.1 对症治疗

1.1.1 发热 当体温＞38℃时，可使用对乙酰氨基酚退热，但应注意避免使用双氯芬酸、布洛芬或阿司匹林等可影响血小板的药物。对乙酰氨基酚具有降温和镇痛双重作用，可作为首选。12岁以上儿童及成人0.5 g/次，若持续发热或疼痛，可间隔4～6 h重复用药1次，24 h不超过4次，过量可能导致严重肝损伤。儿童按体重10～15mg/kg给药，每天最多4次。

1.1.2 疼痛 对乙酰氨基酚同时有退热作用，可作为首选。对乙酰氨基酚镇痛效果不佳时可使用曲马多缓释片，每4～6 h口服50～100mg，每日不超过400mg，可降低惊厥阈值，其不良反应主要是肝功能异常。对于曲马多不能控制的疼痛，可给予吗啡缓释片或吗啡控释片10mg，一般每12 h给药1次，如果疼痛不能缓解，可增加单次给药量；如果患者年龄较大或较虚弱，应从低剂量开始给药。除非出现腹泻，一般同时给予患者缓泻剂预防便秘，服用过量可导致呼吸频率下降。由于缓释片必须整片吞服，儿童按体重用药难以实现，故儿童多使用对乙酰氨基酚。

1.1.3 恶心、呕吐及腹泻 首选昂丹司琼，4mg为单倍剂量，2～4岁儿童每次1/2剂量；4～12岁儿童，2次/d，每次单倍剂量；12岁以上儿童和成人，2次/d，每次1～2倍剂量。成人也可给予甲氧氯普胺10mg，3次/d，口服，直到呕吐停止。如果有血样便，临床上高度怀疑阿米巴病，可考虑试验性使用甲硝哒唑或磺甲硝咪唑。

1.1.4 出血 局部轻度出血可给予云南白药口服或外敷，对于严重的大范围出血，可使用凝血酶粉、酚磺乙胺和血凝酶等止血药物，出血较多时可输注新鲜红细胞补充血容量，或给予新鲜血浆。

1.1.5 呼吸困难 给予氧气，如果SpO2＜90%，成人初始速度为5 L/min，儿童为2 L/min，确保SpO2≥90%。同时须注意除外肺炎、哮喘、输液过量和充血性心力衰竭等情况，吸氧时不得共用吸氧管道或面罩。

1.1.6 胃部不适 包括反酸和胃灼热等症状，成人和＞10岁的儿童，口服奥美拉唑，20mg/d；或者每8 h用三硅酸镁2片，直到症状消失。

1.1.7 痉挛 对痉挛患者的处理要十分小心，应在有同伴协助、确保安全的情况下给予治疗。低血糖症、体温过高以及其他原因都会导致痉挛，在明确上述原因的情况下给予对症治疗。如果持续痉挛，可注射安定终止：成人10mg，儿童3min内剂量不超过0.25mg/kg，间隔30min可重复。之后再肌内注射或缓慢静脉滴注苯巴比妥控制病情，成人100～200mg，儿童为 3～5mg/kg。

1.1.8 低血糖症 虽然低血糖在成年患者中并不常见，但可能导致癫疒发作、昏迷甚至死亡，尤其儿童、老人和严重营养不良者特别危险，须十分重视。在无法检测血糖的情况下，如果患者出现嗜睡、惊厥或昏迷，可经验性补充葡萄糖。成人注射25～50ml的50%葡萄糖注射液，儿童按1ml/kg体重静脉注射50%葡萄糖注射液或按5ml/kg体重使用10%葡萄糖注射液。可能的情况下进一步补充营养性食物。

1.1.9 焦虑、烦躁和激惹等 除给予精神上的支持之外，必要时可给予服用地西泮镇静，10mg/次，2次/d。对于情绪不稳者，可在晚上保持灯光打开；对于不配合治疗者，可根据体重给予肌内注射氟哌啶醇镇定剂2.5～5.0mg。处理此类患者时，一定要在其他医护人员协助下，确保安全，避免受到患者攻击。

1.2 补液治疗 EVD临床表现多样化，但是此次疫情临床症状主要表现为严重的胃肠道症状，伴随大量呕吐和严重腹泻，由此导致体液丢失、代谢异常和低容量性休克，许多危重患者因未补充足量的液体而死亡[3-4]。所以补液治疗至关重要，如果采取更多的支持性治疗，特别是注意为患者补充足够的液体，并且预防和纠正电解质紊乱，可大幅度降低病死率。补液分为口服补液和静脉补液，按照补液原则，对于轻症患者应该以口服补液为主；但是对于重症、失液较多及昏迷患者应积极静脉补液。静脉穿刺时医务人员一定要严格遵守标准的操作规程，以防针刺伤。

1.2.1 脱水的判断 出现以下情况中的2种为严重脱水：嗜睡或失去知觉、眼眶凹陷、基本不能饮水及皮肤回弹极差，此时应尽快液体复苏并同时口服补液。出现以下任何2种情况为中度脱水：眼眶凹陷、口渴急于饮水及皮肤回弹缓慢，应静脉输液并口服补液。对于未达到严重和中度脱水的轻度脱水患者，无特殊情况时给予口服补液，并积极进食即可。

1.2.2 口服补液 所有能进食水的患者都应正常进食及饮水，可给予口服补液盐（oral rehydration salts,ORS）不限量代水饮。由于患者可能存在严重乏力、恶心、呕吐和纳差等症状，为了让患者摄入更多的ORS须采取一定的措施：①积极鼓励患者，让轻症患者帮助重症患者频繁口服ORS；②如果患者恶心、呕吐，给予止吐药，儿童应考虑尽早使用止吐药；③将ORS和果汁等混在一起以改善口感；④在病床边放置高度合适的桌子或架子，使用专门的ORS容器，如准备吸管或使用吸管杯，以便患者侧卧时服用；⑤一定要重点关注独自一人的儿童患者，确保其摄入足量液体。

通过以下途径判断患者是否能够通过ORS获得充足液体：①是否太虚弱以致无力拿起ORS容器？②仔细监测出入量，观察容器中ORS消耗了多少？观察大便或呕吐物容器是否已丢失大量液体？③患者能否起床走动？④患者有无休克或者脱水的症状？⑤患者是否为无专人照看的儿童？

1.2.3 静脉补液 在口服ORS的同时，所有患者都应每8 h评价1次摄入是否充足，口服补液不足时应给予静脉补液。如患者太虚弱、昏迷或对ORS反胃、呕吐，或者严重腹泻也应采取静脉输液。患者往往伴虚弱、嗜睡，而治疗中心的护理时间有限。建议出现轻度脱水表现时，如果呕吐明显或腹泻，同时伴嗜睡，应立即开始液体复苏，无须等到出现脱水症状开始补液。如果液体补充不及时，病情可迅速恶化，随后患者经口摄入液体的能力也会下降。

对于补液量无明确规定，须每日监测患者的出入量，并据此决定输液量。有个别文献报道每日输液5～7 L，特别是疾病早期，每日最多补液可达13 L[4]。成人在30min内应给予1 L或更多液体，输完后尽快再次评估是否还存在脱水和（或）休克症状，必要时重复补液，直到完全水化，或观察到液体超量。

对于有条件可持续静脉补液的患者，当休克症状消失后（如血压正常、尿量正常和乳酸清除率提高），补液量可减到维持量加胃肠道损失的液体量，或者给予2倍维持量，同时及时评估是否达到水化。如患者能正常走动和进食，则可停止静脉补液。如果静脉补液不再有反应，或者出现静脉补液过量的症状（如颈动脉搏动增强、呼吸频率加快或氧饱和度下降等），应尽早停止补液。

静脉输液首选乳酸林格氏液，为了缩短医务人员在病房的持续工作时间，使用1 L装乳酸林格氏液或0.9%氯化钠溶液，并使用“Y”形连接管同时挂2袋液体。为避免患者自行拔针的出血情况，医务人员应估算并控制输液速度，或者在静脉导管上使用单向阀，并使用纱布敷料包扎患者的前臂。

1.2.4 纠正电解质紊乱 恶心、呕吐等胃肠道反应会丢失大量的体液，可能会出现非常严重的电解质紊乱，进一步导致患者死亡。所以如果有可能，要经常检测电解质并及时纠正电解质紊乱，其中保持血钾的稳定至关重要。如果出现低钾血症，每升液体加入3 g氯化钾。如果没有条件测定电解质，而患者出现频繁的呕吐和腹泻，则经验性地在每升液体中加入1 g氯化钾。对于能口服的患者，除静脉补充外，还应口服补钾（4 g/d）。同时鼓励患者多进食椰汁和香蕉等含钾较多的食物。须注意的是，适当静脉补充镁离子可促进低钾血症的纠正。

1.3 营养支持治疗 EBOV感染可使已经受损的免疫功能不断恶化，出现食欲不振、乏力、恶心、呕吐、咽痛、吞咽困难和腹泻等症状，影响食物的消化及营养物质的吸收。因此应为所有感染者提供适当的营养支持，以提高生存率。

须注意的是，在塞拉利昂等西非国家，由于经济落后，传统食品中往往蛋白质和微量元素极低。营养支持须平衡患者的实际需求及其对该营养支持的耐受程度，病情稳定的患者接受营养支持前最好先进行耐受性试验。根据试验结果提供患者可忍耐的食物，特别是对于大部分重症患者，这样可以减少重新摄食综合征的发生。对于不能耐受食物的患者须定期进行重新测试，直到其达到营养方案的要求。

有二类患者应特别重视营养：一类是孤儿，另一类是哺乳期妇女、婴儿和儿童。鉴于EBOV可在各种体液中发现，应避免母乳喂养，＜6月龄的婴儿应该使用婴儿配方奶，量和频率应与其年龄适应，6～23月龄的婴幼儿应该给予与年龄相适应的超高温消毒的牛奶和辅食支持。

2 抗病毒治疗

1976年EVD首次出现后，世界上至少有7个国家的25间实验室正努力寻找治疗药物，但是到目前为止，仍无任何药物能够抑制和治愈这种恶性传染病。2014年EVD在西非大范围暴发后，有几种药物被临时批准用于EVD患者的试验性治疗。新产品中，有些在猴子模型中已初步显示疗效，少数几种以救助用途被用于为数不多的患者。但由于病例数太少，不能得出安全性和有效性的结论。由于这些制品仍处于研发阶段并须很长的时间进行生产，在短时间内不可能全面应用于临床[5-7]。

2.1 Brincidofovir Chimerix公司研发的Brincidofovir是美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批准紧急使用的一种研究性新药，允许该公司在未经任何临床试验的情况下为EVD患者提供药物，不过是否使用该药物的最终决定权在医生。Brincidofovir是一种脂质化的西多福韦（吉利德公司开发的一种特效抗病毒药物），能够放大西多福韦的抗病毒疗效，同时避免其对肾的毒害作用。相较于西多福韦，这种药物对DNA病毒具有更好的疗效，但是对人体一些增殖迅速的细胞（如骨髓中的造血干细胞）等会造成损害。体外试验证明，Brincidofovir在细胞培养环节可抑制EBOV，但截至目前，Brincidofovir甚至无任何动物治疗成功的案例。英国牛津大学的科学家在利比里亚Médecins Sans Frontières治疗中心，1 月 2 日开始开展Brincidofovir治疗EVD的临床药物试验，1月30日因疫情缓解，入组患者较少而终止[8]。此前美国本土第1例EVD死亡者邓肯，生前就使用了这种药，然而抢救无效死亡。

2.2 法匹拉韦（favipiravir） 这是日本一家公司研制的新型抗流感病毒药物，体外试验显示对EBOV有效[9]。德国法兰克福大学医院治疗1例在塞拉利昂感染EBOV的38岁男医生时，经伦理委员会同意，使用了该药，原计划2次/d，2400mg/次，但因为患者消化道症状较重，且伴有肾功能不全，仅使用2次（400mg/d、1200mg/d）即停用[5]。利比里亚的另一个治疗中心开展了法匹拉韦的临床研究，但是由于病例数较少，尚无明确结论[10]。

2.3 ZMapp 在利比里亚感染EBOV的美国人布拉特利和莱特波尔，在美国亚特兰大埃默里医学院附属医院治疗期间，经美国FDA特许，使用了一种叫“ZMapp”的药物后，2例病情曾有所好转。ZMapp是美国加利福利亚州圣地亚哥一家MAPP的生物科技制药公司研发的3种单克隆抗体的混合物，用于人体后，会有效阻止EBOV侵入人的免疫系统。ZMapp目前仍处于试验阶段，加拿大公共卫生局的研究人员在恒河猴中的实验显示，在注射ZMapp后，高热、病毒血症、血细胞计数异常，甚至更严重的一些表现如肝酶升高、黏膜出血、广泛瘀斑等全部得以逆转。同时，体外实验中ELISA和抗体综合实验均显示ZMAPP和几内亚EBOV变种之间可产生交叉反应[11]。2015年2月27日美国政府宣布在利比里亚开始ZMapp的临床试验[12]，但即使试验成功，大量生产仍需时日。在此之前，美国FDA遵循“同情原则”特批7例使用ZMapp治疗，结果2例死亡，不过其中1例只使用了3剂药中的1剂。

2.4 TKM-Ebola 是最接近人体临床试验的药物，来自加拿大制药商Tekmira Pharmaceuticals。2014年1月，Tekmira开始Ⅰ期临床试验，测试药物对健康人体是否有影响，但由于试验对象出现了类似感冒的症状，美国FDA在7月叫停了该项临床试验。直到8月EVD肆虐后，美国FDA再度修改审批状态为“部分保留”，允许该药物用于EVD患者。2015年3月，牛津大学再次获批在塞拉利昂开展临床试验[13]。之前，在利比里亚感染EBOV的产科医生Rick Sacra使用了TKM-Ebola，1周后从病情一度极其严重到脱离危险并逐渐恢复，最终确认体内的EBOV完全清除。不过该患者同时还使用了此前服用ZMapp被治愈的EVD患者的恢复期血清。

2.5 康复者血清 输注康复者全血和血浆，利用其中抗体来中和抗原，是治疗病毒性疾病的方法之一，在严重急性呼吸综合征暴发期间曾收到疗效[14]。此次EVD疫情暴发的西非三国的一些治疗中心，在后期陆续开始使用EVD康复者捐赠的全血治疗EVD患者。但是在使用之前一定要确保临床用血的安全性，并且制定输血服务计划，更为困难的是寻找和动员康复者献血。利比里亚的治疗中心在启动该项目后不久因为新发病例数较少，开展状况不佳，目前尚无结论。

3 其他治疗

疑似或确诊EVD患者可能同时存在其他疾病，如非洲高发的疟疾、继发的细菌感染和寄生虫感染等，都须同时治疗，对于部分暂时不能确诊的重症患者，可根据临床表现给予试验性治疗。

3.1 抗疟疾治疗 如果有条件快速诊断，检测阳性即予以治疗；若无条件，则给予所有具有疟疾典型症状或不能完全除外疟疾的患者以经验性抗疟治疗。

3.2 抗感染治疗 因考虑EVD出现继发感染的风险较高，应予以经验性口服（环丙沙星或头孢克肟）或静脉滴注抗生素（头孢曲松）。因为儿童脓毒症的症状和体征无特异性，因此建议所有因疑似EBOV感染而入院的儿童，均予以广谱抗生素静脉或肌内注射。须注意的是，在输注头孢曲松和乳酸钠林格液之间应使用10ml的0.9%氯化钠冲管，避免钙剂析出。

3.3 抗寄生虫药 必要时可将伊佛霉素和阿苯达唑联合治疗纳入服药计划之中，可广谱覆盖蛔虫、蛲虫、绦虫、鞭虫、钩虫及粪圆线虫等。

若条件允许，应对患者进行全面检测以除外其他疾病，如肺炎、伤寒、AIDS、结核病、镰状细胞病、营养不良以及其他西非地区常见的热带感染病。对于正在治疗AIDS、结核病、糖尿病和高血压的患者，应当继续保持其原有的治疗方案，如患者出现严重的肝肾损伤，则应对部分药品做出剂量调整。

EVD病死率较高的部分原因是西非地区经济水平落后、卫生意识不强、卫生条件较差。通过国际社会的共同努力，加强卫生宣教、改善基础生活设施、研制疫苗可降低发病率，开发有效药物、加强病情监测和生活护理、积极综合治疗一定可以降低病死率。

[1]WHO.埃博拉病毒病［EB/OL］.［2015-03-30］.http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs103/zh/.

[2] 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.埃博拉出血热防控方案（第二版）［J］.传染病信息，2014，27(4):Ⅰ-Ⅱ.

[3]Bah EI,Lamah MC,Fletcher T,et al.Clinical presentation of patients with Ebola virus disease in Conakry,Guinea［J］.N Engl J Med,2015,372(1):40-47.

[4]Schieffelin JS,Shaffer JG,Goba A,et al.Clinical illness and outcomes in patients with Ebola in Sierra Leone［J］.N Engl JMed,2014,371(22):2092-2100.

[5]Kreuels B,Wichmann D,Emmerich P,etal.A case of severe Ebola virus infection complicated by gram-negative septicemia［J］.N Engl JMed,2014,371(25):2394-2401.

[6]Ekins S,Freundlich JS,Coffee M.A common feature pharmacophore for FDA-approved drugs inhibiting the Ebola virus［EB/OL］.［2015-04-01］.(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=A+common+feature+pharmacophore+for+FDA-approved+drugs+inhibiting+the+Ebola+virus.)

[7]Wolf T,Kann G,Becker S,et al.Severe Ebola virus disease with vascular leakage and multiorgan failure:treatment of a patient in intensive care［J］.Lancet,2015,385(9976):1428-1435.

[8]Forbes.Chimerix ends brincidofovir Ebola trials to focus on adenovirus and CMV［EB/OL］.［2015-04-01］.http://www.forbes.com/sites/davidkroll/2015/01/31/chimerix-ends-brincidofovir-ebolatrials-to-focus-on-adenovirus-and-cmv/.

[9]Oestereich L,Lüdtke A,Wurr S,etal.Successful treatment of advanced Ebola virus infection with T-705 (favipiravir)in a small animalmodel［J］.Antiviral Res,2014,105:17-21.

[10]Medecins Sans Frontiers.Preliminary results of the JIKI clinical trial to test the efficacy of favipiravir in reducingmortality in individuals infected by Ebola virus in Guinea［EB/OL］.［2015-04-01］.http://www.msf.org/article/preliminary-results-jiki-clinicaltrial-test-efficacy-favipiravir-reducing-mortality.

[11]Qiu X,Wong G,Audet J,etal.Reversion of advanced Ebola virus disease in nonhuman primates with ZMapp［J］.Nature,2014,514(7520):47-53.

[12]Los Angeles Times.Experimental Ebola drug ZMapp begins clinical trials in Liberia［EB/OL］.［2015-04-01］.http://www.latimes.com/science/sciencenow/la-sci-sn-zmapp-ebola-20150227-story.htm l.

[13]Wellcome Trust.New trial of TKM-Ebola treatment to start in Sierra Leone［EB/OL］.［2015-03-30］.http://www.wellcome.ac.uk/News/Media-office/Press-releases/2015/WTP058880.htm.

[14]Yip MS,Leung NH,Cheung CY,etal.Antibody-dependent infection of human macrophages by severe acute respiratory syndrome coronavirus［J］.Virol J,2014,11:82.