肝移植术后戊型肝炎肝硬化1例

贺 希，张 敏，孟令展，刘振文

戊型肝炎（戊肝）是由HEV感染引起的人兽共患病，全球每年发生人戊肝约2000万例，我国为戊肝的高流行区之一[1]。一直以来戊肝被认为是具有自限性的急性病毒性肝炎，然而近年发现接受器官移植、化疗及免疫抑制药物治疗的患者以及HIV阳性者或AIDS患者感染HEV后可发生慢性戊肝。本文将肝移植术后戊肝肝硬化1例报道如下。

1 病例报告

患者，男，48岁，因“肝移植术后4年余，间断呕血2月余”于2013年3月26日入我院。现病史：患者因“慢性乙型病毒性肝炎、慢加急性肝衰竭合并腹水、原发性腹膜炎和肝性脑病”于2008年1月16日在全身麻醉下行背驮式肝移植术，术后恢复顺利，每日给予常规甲泼尼龙200mg，1周内减量至20mg，维持2周再减量至10mg，维持1周后停药，用他克莫司和吗替麦考酚酯抗排斥以及预防乙肝复发。患者于2008年1月23日出现胆红素升高，TBIL 198.1 μmol/L，DBIL 142.6 μmol/L，ALT 937 U/L，ALP 524U/L。肝脏穿刺（肝穿）病理示：早期阻塞性胆管炎、重叠轻度急性排异反应。磁共振胰胆管成像示肝内胆管轻度扩张，吻合口略狭窄。诊断为排斥反应、胆道并发症，给予甲泼尼龙冲击治疗后，患者血氨基转移酶下降，但胆红素仍高。2008年2月1日行经皮经肝胆管引流（percutaneous transhepatic cholangio drainage,PTCD） 术，术后患者肝功能好转。5月25日拔除PTCD管，此后病情稳定。2012年1月6日复查肝功能异常，TBIL 213.5 μmol/L，DBIL 170.9 μmol/L，ALT 138U/L，AST 94 U/L，ALP 253 U/L，GGT 145 U/L。 2012 年 1 月11日第2次肝穿病理示：肝细胞及毛细胆管内轻－中度胆汁淤积伴纤维组织增生，S2，急性排异反应4分。考虑为胆道并发症。1月16日行内窥镜下逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP），放置胆道支架（内窥镜下未见食道静脉曲张）。术后血胆红素仍持续升高，检测抗

2 讨 论

该病例为肝移植术后6年7个月的患者，ALB和CHE降低，腹部长期存在腹水，出现重度食管静脉曲张，结合肝穿病理结果，可明确肝硬化诊断。进一步分析肝硬化原因：移植术前HBsAg阳性，术后出现HBsAg血清学转换，HBV DNA阴性，无HBV感染证据。多次出现轻度急性排斥反应，但经规范调整抗排斥方案，长期监测FK506浓度适宜，ALP和GGT维持正常，不能解释肝硬化原因。移植术后出现胆道并发症，吻合口狭窄，通过行PTCD术，吻合口狭窄基本缓解，长期胆汁淤积可能形成肝纤维化，但尚未发展为肝硬化。2012年1月肝功能波动时，胃镜下尚未见食管静脉曲张，病理检查结果为S2，推测肝硬化进展系于近1年内，同期明确HEV感染。综上所述，术后早期胆道并发症与肝纤维化形成有关，在此基础上感染HEV加速纤维化进展，最终导致肝硬化。

针对肝硬化成因，在多次胆道操作后基本暂无胆道梗阻证据，诊治重点转向戊肝的处理。戊肝是一种主要经消化道传播的传染性疾病，根据临床表现、实验室抗HEV抗体和HEV RNA检测并结合流行病学情况可进行诊断。肝组织的病理改变表现为毛细胆管内胆汁淤积和实质细胞腺体样转化，而肝细胞变性却不明显。汇管区有中性多核细胞浸润，小叶内可见点灶状坏死、肝细胞气球样变、嗜酸性变及嗜酸小体，炎症反应轻，肝细胞内胆汁淤积，毛细胆管胆栓形成。在免疫功能正常人群中，HEV感染呈急性自限性病程，而在特定的免疫抑制人群中，基因3型HEV可呈慢性持续性感染，并最终导致肝衰竭，感染可能通过输血或动物源性传播[2]。自2008年以来不断有接受器官移植者合并慢性戊肝的病例报道[3-6]，研究认为接受器官移植者的HEV感染率并不比其他人群高，但是感染之后容易形成慢性感染[7-8]，并且肝纤维化发展迅速，肝硬化形成时间短，一般少于3年[9-11]。器官移植者容易形成慢性戊肝，可能主要是由于长期应用免疫抑制药物，致使机体免疫功能降低，HEV感染后不能被及时清除[3]。一项前瞻性研究表明，接受器官移植之前抗HEV IgG阳性的患者不容易感染HEV；若HEV IgG抗体阴性，则容易感染HEV，并有可能进一步发展为慢性感染[12]。幸运的是，症状比较轻微的一部分患者在免疫抑制减量之后能够通过机体自身免疫力的恢复，经过数年自行清除病毒[13]。由于HEV持续性感染的形成与机体免疫力低下有关，因此机体免疫力的恢复和提高有助于病毒的清除，例如降低他克莫司剂量时部分患者能够清除病毒而使感染终止[8]。目前临床上尚无治疗慢性戊肝的具体治疗方案，但研究显示干扰素α和利巴韦林清除HEV的效果比较好[13-15]。干扰素治疗慢性戊肝的使用剂量、治疗周期等还须进一步观察，同时尚须根据干扰素不良反应调整剂量。单独使用利巴韦林可能出现治疗结束后HEV感染复发，因此须跟踪观察。

本例患者在抗HEV IgM阳性期间无HEV RNA阳性直接证据，因此无法明确是否存在抗病毒指征以及评估抗病毒疗效，同时由于移植术后患者使用干扰素存在诱发排斥等不良反应风险，亦未进行诊断性治疗。长期随访结果显示患者肝功能基本稳定，临床表现主要以腹水、上消化道出血等门脉高压症为主。随着移植时间延长，逐渐停用吗替麦考酚酯，使用他克莫司单联抗排斥治疗，并逐渐减小剂量。近期多次检测HEV RNA均为阴性，考虑与免疫抑制药物逐渐减量、病毒自行清除有关，但已形成的肝硬化失代偿期结局能否改善尚须继续随访。

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