磁共振神经成像技术对帕金森病早期诊断的研究进展

郑 涛综述，刘兰祥审校

（1.河北医科大学，河北石家庄050017；2.秦皇岛市第一医院MR室，河北066000）

磁共振神经成像技术对帕金森病早期诊断的研究进展

郑 涛1综述，刘兰祥2审校

（1.河北医科大学，河北石家庄050017；2.秦皇岛市第一医院MR室，河北066000）

帕金森病； 磁共振波谱学； 磁共振成像； 神经放射摄影术； 诊断，早期； 综述

帕金森病（PD）是一种神经系统退变性疾病。该病以黑质区多巴胺神经元的进行性丧失为主要特点[1]。然而该病发病较为隐匿，当临床作出诊断时，70%～80%的纹状体多巴胺（DA）和1/3的黑质神经元及纹状体神经纤维已经丧失[2-3]。因此，对PD进行早期诊断显得尤为重要。

传统磁共振成像（MR）技术对PD的解剖学改变并不敏感，对早期PD的诊断价值有限。高场磁共振的应用和新兴的神经成像方法的出现，使诊断早期PD患者更具特异性。磁共振波谱（MRS）、磁共振扩散张量成像（DTI）、功能性磁共振成像（fMRI）技术使对神经损伤的定量研究成为可能，并为测量脑组织的活动状态提供了工具。本文以PD的磁共振成像为核心，对fMRI、DTI、MRS及基于体素的形态学测量（VBM）技术等几种常用的神经成像方法在PD诊断中的应用进行综述。

1 MR神经成像技术

随着主磁场强度的提升和磁共振设备的改进，磁共振扫描仪可以在更短时间内采集更多的高信噪比图像，从而为研究探测白质微结构、功能及代谢的改变提供技术支持。高场强磁共振设备的应用为fMRI、DTI及MRS等高级神经成像技术的研究提供了更好的平台，为早期PD的影像诊断提供了可能。

1.1 基于体素的形态学分析 VBM是一种在体素水平上对脑磁共振影像进行分析的技术，可以精确地显示脑组织形态学变化。最近应用该技术的研究报道了26例未经治疗的PD患者的右侧颞叶白质体积较对照组明显缩小，以前右侧梭状回及颞上回最为显著。该结果表明PD患者脑组织病理变化最早可能发生于颞叶皮层下的脑白质而非颞叶皮层。与低场MRI相比，高场MRI能够更好地发现脑组织的萎缩[4-5]。

Geng等[6]应用3T MRI记录了PD患者黑质和基底核的形态测量学改变。通过三维重建方法获得尾状核、壳核、苍白球和SN的图像，逐个分析这些脑区的形态学改变，并进一步研究了临床表现与形态学改变的相关性。该研究发现，壳核体积在各期PD中均明显减低，并且萎缩程度与临床表现的严重程度相关，表明壳核的体积测量可以用于PD的诊断和分期。

虽然VBM技术可以较敏感地评价PD的形态学异常，然而，该方法通常是利用T1图像获取解剖数据，而T1图像往往在疾病进展到后期才发生异常，此时患者往往已经出现痴呆症状，从而限制了VBM技术在PD早期诊断中的应用[7-9]。

1.2 MRS MRS是目前唯一能够无创性观察活体组织代谢及生化变化的技术。一项量化研究发现，PD患者黑质区的N-乙酰天门冬氨酸/肌酐（NAA/Cr）值表现为升高[10]。然而该结果与最近的一项动物研究结果并不相符。该研究发现，蛋白酶抑制因子Ⅰ大鼠动物模型MRS所测得的黑质区NAA/Cr减低，并证明该模型中黑质谷氨酰胺（Glu）与总肌酸比例减低[11]。

卢琦等[12]研究发现，与对照组相比，PD患者病变侧豆状核NAA/Cr、NAA/胆碱明显降低。最近的高场1H MRS研究发现，PD患者大脑皮层谷氨酸含量减低，并提示与对照组相比，PD患者Glu/Cr比例减低，而NAA/ Cr或Cho/Cr不变[13]。

尽管MRS对PD的诊断价值仍存在争议，但仍有研究表明，MRS在PD与其他帕金森综合征的鉴别诊断和监测中具有一定价值，证实多系统萎缩和进行性核上性麻痹患者基底核、NAA水平与PD患者有显著差异[14-15]。

1H MRS不仅可以用于PD的诊断和鉴别，在监测PD的药物疗效中也具有重要作用。有研究报道，与对照组相比，在使用多巴胺拮抗药物治疗前，PD组运动皮层Cho/Cr及NAA/Cr比值明显减低，经6个月治疗后，PD组患者运动功能好转，皮层Cho/Cr比值增加[16]。

新兴的1P MRS能够评价乳酸、ATP含量，因此可以直接反映PD患者线粒体功能受损情况。近期的MRS研究揭示了PD患者乳酸水平的异常增高，表明PD患者脑组织代谢异常与线粒体功能失常密切相关。联合应用MRSI和磁化转移成像方法可以测量ATP代谢率，计算氧化磷酸化速率，为测定脑组织线粒体功能改变提供了可能[17-19]。

以上研究表明，尽管MRS对PD的诊断价值仍存有争议，但对疾病的鉴别诊断、病情监测及反映线粒体功能受损情况等具有一定意义。

1.3 fMRI fMRI是探究脑功能连接的重要影像学技术。尽管受到时间和空间分辨率的限制，但该技术仍然能够为探索早期PD患者运动及非运动功能紊乱的机制提供依据[20]。

通过测量刺激前后血氧水平依赖信号（BOLD）变化，研究者可以分析PD患者的脑功能网络及应用抗PD药物后的调节机制[21]。在疾病早期，PD患者黑质纹状体等脑区的病变往往十分轻微，难以通过常规MRI技术进行观察，应用BOLD技术，研究者可以追踪皮质纹状体环路纤维，定量测量其在PD中的受损情况[22]。Wu等[23-24]通过手指按压任务，发现健康人学习新任务并将之自动化的过程伴随着多个脑区的兴奋性降低；与之相反，PD患者在这一过程中相同脑区始终保持较高的兴奋性；同时，健康人和PD患者都表现出辅助运动前区、扣带回运动区及小脑三者与整个脑网络之间的功能连接增强，但健康人更为明显。因此，PD患者的运动自动化能力常低于健康人。

与给予任务的fMRI不同，静息态磁共振是反映无外界刺激时脑组织活动的方法。大量的静息态功能磁共振研究显示，在临床症状出现之前，PD患者感觉运动回路和连接的可能已经发生了改变[25-28]。Wu等[29]利用局部一致性方法研究了PD患者脑自发活动，发现在静息状态下，PD患者壳核、丘脑和辅助运动区的脑局部一致性（ReHo）值降低，而在小脑、初级运动皮层和运动前区ReHo值升高。患者症状严重程度PD综合评分量表[（UPDRS）评分]与壳核的ReHo值呈负相关。这些发现证实，PD静息态神经活动存在特异性改变，并与疾病的严重程度相关。

以上研究表明，fMRI技术能够反映早期PD脑组织连接的改变，为深入研究PD认知和运动功能受损提供了影像学基础。

1.4 DTI DTI是一种用于描述水分子扩散方向特征的MRI技术，可以观察脑白质纤维的完整性与受损情况。多数研究者认为，DTI技术可以作为早期PD的潜在生物标记。有研究表明，快速动眼睡眠行为障碍（RBD）人群的快速眼球运动（REM）睡眠行为障碍（RBD）平均差（MD）值减低。RBD是PD的先兆，可能转化为PD[30]。

Vaillancourt等[31]通过对14例早期PD患者及相同数量的正常对照组尾状核手工勾勒感兴趣区进行分析发现，黑质尾侧部各向异性分数（FA）值较正常对照组降低，敏感性与特异性均达100%。认为这可能与多巴胺神经元丢失及胶质细胞增生所导致的白质纤维束排列紊乱有关。其研究还表明，即使在PD症状开始出现之前，黑质尾侧FA值就已经发生减低，FA值可以作为PD早期诊断的生物标记。

陈燕生等[32]通过将黑质致密部细化分为头、体、尾区后测量各分区FA值及T2*值发现，FA值较T2*值在PD的早期诊断中更为敏感，且PD患者黑质致密部头侧FA值减低最为明显，可以作为PD的早期诊断标志。

Zhan等[33]应用4TMR扫描仪，采用感兴趣区与VBM 2种方法研究发现，PD患者中央前回、黑质、壳核、后纹状体、额叶及辅助运动区（SMA）FA值均降低，并且该指标的降低与运动评分的增加密切相关。他们认为，应用高场强DTI所探测的MD与FA值改变可能是早期PD的潜在生物标记物。Boska等[34]应用7T磁共振仪通过软件配准分析后，发现PD小鼠黑质区FA值减低，横向弛豫率升高。该研究从动物实验角度证实将DTI作为PD诊断的生物标记物的可行性。尽管如此，也有学者对以往文献进行Meta分析后，质疑FA及MD值作为PD潜在生物标记物的可靠性和稳定性[35]。

1.5 多种成像技术联合应用 为避免单一MRI方法的局限性，提高诊断PD诊断的准确性，学者们往往将多种成像方法和分析技术联合应用于PD的研究，尤其是DTI与其他技术的联合应用。Karagulle等[36]在应用VBM技术的基础上，使用DTI对12例PD患者和13例对照者进行研究后发现，两组间MD值和皮质体积均无差异，而PD患者双侧额叶FA值发生了下降。

基于体素的分析法可以用于分析受试者脑白质间细微差异。Lee等[37]应用该方法为基础DTI方法对比分析伴有痴呆的PD患者和有Lewy小体痴呆患者认知特征时发现，尽管二者的认知能力和白质病理学表现相似，但是后者在额叶、颞叶等认知相关的脑区受损更严重。

最近的研究将平衡稳态单脉冲激发T1成像与高场DTI方法联合使用，能够在清晰显示黑质形态、精确测量黑质体积的基础上显示黑质与丘脑间的神经连接。该研究发现，早期PD患者双侧黑质体积已经发生明显减小。应用该方法诊断PD患者的敏感性和特异性分别达到100%和80%[38]。因此，多种神经成像方法的联合应用将有望提高PD早期诊断的准确性和特异性。

2 展 望

高级神经成像技术作为新兴的影像学方法，为早期PD的诊断提供了影像学标志，为评价疾病的进展，监测药物的疗效提供了客观依据。特别是DTI技术的发展，使得显示早期PD患者黑质-纹状体通路多巴胺神经元丢失情况成为可能。随着高场MRI的发展，定量测量黑质多巴胺丢失在不久的将来也有望成为现实，高场磁共振神经成像技术必将成为PD早期诊断和监测不可或缺的手段。

[1]Blesa J，Przedborski S.Parkinson′s disease：animal models and dopaminergic cell vulnerability[J].Front Neuroanat，2014，8：155.

[2]Heman-Ackah SM，Hallegger M，Rao MS，et al.RISC in PD：the impact ofmicroRNAs in Parkinson′s disease cellular and molecular pathogenesis[J]. Front Mol Neurosci，2013，6：40.

[3]Marek K，Jennings D.Can we image premotor Parkinson disease?[J].Neurology，2009，72（7 Suppl）：S21-26.

[4]Martin WR，Wieler M，Gee M，et al.Temporal lobe changes in early，untreated parkinson′s disease[J].Mov Disord，2009，24（13）：1949-1954.

[5]Schuff N.Potential role of high-field MRI for studies in Parkinson′s disease[J].Mov Disord，2009，24 Suppl 2：S684-690.

[6]Geng DY，Li YX，Zee CS.Magnetic resonance imaging-based volumetric analysis of basal ganglia nuclei and substantia nigra in patients with Parkinson′s disease[J].Neurosurgery，2006，58（2）：256-262.

[7]Kostic VS，Filippi M.Neuroanatomical correlates of depression and apathy in Parkinson′s disease：magnetic resonance imaging studies[J].J Neurol Sci，2011，310（1/2）：61-63.

[8]O′Callaghan C，Shine JM，Lewis SJ，et al.Neuropsychiatric symptoms in Parkinson′s disease：fronto-striatal atrophy contributions[J].Parkinsonism Relat Disord，2014，20（8）：867-872.

[9]Gama RL，Bruin VM，Tavora DG，et al.Structural brain abnormalities in patients with Parkinson′s disease with visual hallucinations：a comparative voxel-based analysis[J].Brain Cogn，2014，87：97-103.

[10]Choi CB，Kim SY，Lee SH，et al.Assessment of metabolic changes in the striatum of a MPTP-intoxicated canine model：in vivo1H-MRS study of an animal model for Parkinson′s disease[J].Magn Reson Imaging，2011，29（1）：32-39.

[11]Delli Pizzi S，Rossi C，Di Matteo V，et al.Morphological and metabolic changes in the nigro-striatal pathway of synthetic proteasome inhibitor（PSI）-treated rats：a MRI and MRS study[J].PLoS One，2013，8（2）：e56501.

[12]卢琦，黄建军，张兰慧，等.磁共振波谱分析在帕金森病早期诊断中的应用研究[J].中国CT和MRI杂志，2009，7（5）：1-4.

[13]Emir UE，Tuite PJ，Öz G.Elevated pontine and putamenal GABA levels in mild-moderate Parkinson disease detected by 7 tesla proton MRS[J]. PLoS One，2012，7（1）：e30918.

[14]Guevara CA，Blain CR，Stahl D，et al.Quantitative magnetic resonance spectroscopic imaging in Parkinson′s disease，progressive supranuclear palsy and multiple system atrophy[J].Eur J Neurol，2010，17（9）：1193-1202.

[15]Abe K，Terakawa H，Takanashi M，et al.Proton magnetic resonance spectroscopy of patients with parkinsonism[J].Brain Res Bull，2000，52（6）：589-595.

[16]Lucetti C，Del Dotto P，Gambaccini G，et al.Influences of dopaminergic treatment on motor cortex in Parkinson disease：a MRI/MRS study[J].Mov Disord，2007，22（15）：2170-2175.

[17]Weiduschat N，Mao X，Beal MF，et al.Usefulness of proton and phosphorus MR spectroscopic imaging for early diagnosis of Parkinson′s disease[J].J Neuroimaging，2015，25（1）：105-110.

[18]Sharma S，Moon CS，Khogali A，et al.Biomarkers in Parkinson′s disease（recent update）[J].Neurochem Int，2013，63（3）：201-229.

[19]Rango M，Arighi A，Marotta G，et al.PINK1 parkinsonism and Parkinson disease：distinguishable brain mitochondrial function and metabolomics[J]. Mitochondrion，2013，13（1）：59-61.

[20]Dresler T，Guhn A，Tupak SV，et al.Revise the revised?New dimensions of the neuroanatomical hypothesis of panic disorder[J].J Neural Transm，2013，120（1）：3-29.

[21]Olde Dubbelink KT，Schoonheim MM，Deijen JB，et al.Functional connectivity and cognitive decline over 3 years in Parkinson disease[J].Neurology，2014，83（22）：2046-2053.

[22]Cherubini A，Luccichenti G，Fasano F，et al.Imaging nervous pathways with MR tractography[J].Radiol Med，2006，111（2）：268-283.

[23]Wu T，Chan P，Hallett M.Effective connectivity of neural networks in automatic movements in Parkinson′s disease[J].Neuroimage，2010，49（3）：2581-2587.

[24]Wu T，Wang L，Hallett M，et al.Effective connectivity of brain networks during self-initiated movement in Parkinson′s disease[J].Neuroimage，2011，55（1）：204-215.

[25]Kwak Y，Peltier S，Bohnen NI，et al.Altered resting state cortico-striatal connectivity in mild to moderate stage Parkinson′s disease[J].Front Syst Neurosci，2010，4：143.

[26]Baudrexel S，Witte T，Seifried C，et al.Resting state fMRI reveals increased subthalamic nucleus-motor cortex connectivity in Parkinson′s disease[J]. Neuroimage，2011，55（4）：1728-1738.

[27]Skidmore FM，Yang M，Baxter L，et al.Reliability analysis of the resting state can sensitively and specifically identify the presence of Parkinson disease[J].Neuroimage，2013，75：249-261.

[28]Krajcovicova L，Mikl M，Marecek R，et al.The default mode network integrity in patients with Parkinson′s disease is levodopa equivalent dosedependent[J].J Neural Transm，2012，119（4）：443-454.

[29]Wu T，Long X，Zang Y，et al.Regional homogeneity changes in patients with Parkinson′s disease[J].Hum Brain Mapp，2009，30（5）：1502-1510.

[30]Scherfler C，Frauscher B，Schocke M，et al.White and gray matter abnormalities in idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder：a diffusion-tensor imaging and voxel-based morphometry study[J].Ann Neurol，2011，69（2）：400-407.

[31]Vaillancourt DE，Spraker MB，Prodoehl J，et al.High-resolution diffusion tensor imaging in the substantia nigra of de novo Parkinson disease[J]. Neurology，2009，72（16）：1378-1384.

[32]陈燕生，方元，史文宗，等.黑质致密部FA值和t2*值对诊断早期帕金森病的比较研究[J].放射学实践，2014，29（2）：155-158

[33]Zhan W，Kang GA，Glass GA，et al.Regional alterations of brain microstructure in Parkinson′s disease using diffusion tensor imaging[J].Mov Disord，2012，27（1）：90-97.

[34]Boska MD，Hasan KM，Kibuule D，et al.Quantitative diffusion tensor imaging detects dopaminergic neuronal degeneration in a murine model of Parkinson′s disease[J].Neurobiol Dis，2007，26（3）：590-596.

[35]Schwarz ST，Abaei M，Gontu V，et al.Diffusion tensor imaging of nigral degeneration in Parkinson′s disease：a region-of-interest and voxel-based study at 3 T and systematic review with meta-analysis[J].Neuroimage Clin，2013，3：481-488.

[36]Karagulle Kendi AT，Lehericy S，Luciana M，et al.Altered diffusion in the frontal lobe in Parkinson disease[J].AJNR Am J Neuroradiol，2008，29（3）：501-505.

[37]Lee JE，Park HJ，Park B，et al.A comparative analysis of cognitive profiles and white-matter alterations using voxel-based diffusion tensor imaging between patients with Parkinson′s disease dementia and dementia with Lewy bodies[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2010，81（3）：320-326.

[38]Menke RA，Scholz J，Miller KL，et al.MRI characteristics of the substantia nigra in Parkinson′s disease：a combined quantitative T1 and DTI study[J].Neuroimage，2009，47（2）：435-441.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.18.016

A

1009-5519（2015）18-2770-03

2015-05-04）

河北省科技计划项目（142777118D）。

郑涛（1989-），男，河北秦皇岛人，硕士研究生，主要从事放射诊断工作；E-mail：357813707@qq.com。

刘兰祥（E-mail：liulanxiang66@sina.com）。