预防性抗凝治疗在肝硬化临床治疗中的应用研究进展

郭易娟综述，梅浙川审校

（重庆医科大学第二附属医院消化内科，重庆400010）

预防性抗凝治疗在肝硬化临床治疗中的应用研究进展

郭易娟综述，梅浙川审校

（重庆医科大学第二附属医院消化内科，重庆400010）

肝硬化； 抗凝药/治疗应用； 血栓形成； 肺栓塞； 综述

肝硬化时肝脏合成凝血因子减少、纤溶亢进及脾功能亢进所致血小板减少，因此，过去肝硬化患者一直被认为处于低凝状态。然而，近年来越来越多的证据表明肝脏疾病可能与血栓性并发症的风险增加有关[1]。门静脉血栓在肝硬化患者中很常见，发生率为10%~25%，在严重肝病患者中患病率将明显增加[2-3]。同时，其深静脉血栓形成（DVT）的风险也明显增加，主要表现为下肢DVT和肺栓塞（PE）[4-5]。研究指出，肝硬化患者凝血系统会出现“再平衡”甚至高凝状态，这种高凝状态将参与调节肝脏纤维化及肝硬化的进展[6-7]，预防性抗凝治疗可能对预防DVT及肝功能失代偿有一定作用，打破凝血级联反应可减少肝脏纤维化的发生[8-9]。由于肝硬化基础疾病的特殊性，2009年美国肝病研究学会（AASLD）发布的《肝脏血管疾病治疗指南》中指出，抗凝治疗仅适用于单纯门静脉血栓患者[10]，针对肝硬化患者高出血风险，美国弗吉尼亚大学Intagliata等[11]通过一项回顾性研究证实抗凝治疗与肝硬化患者消化道出血率及病死率无关。但肝硬化患者凝血系统变化显著，适合抗凝治疗的患者、开始抗凝的时间点、抗凝药物的选择、药物剂量、用药时间及监测出凝血指标等问题仍有待解决。

1 肝硬化高凝状态的机制

人们对肝硬化的凝血异常一直存在一种误区，常认为肝硬化患者处于自发性出血状态。肝硬化患者促凝血因子和血小板的减少与抗凝剂 （如蛋白C和抗凝血酶）减少的水平相当，从而二者之间保持一个微妙的止血平衡。肝脏是凝血因子和抗凝因子合成的主要场所，正常情况下肝脏能合成足够的凝血因子及抗凝因子，并且保证在生理、病理及应激状态下维持出凝血系统的平衡。近期研究表明，肝硬化患者体内存在多种代偿机制，通过提高凝血因子Ⅷ（F-Ⅷ）水平和降低蛋白C水平来弥补其他促凝因子的合成减少，同时，血管内皮功能紊乱也可促使血管假性血友病因子（vWF）水平升高，降低血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS-13），进而增强血小板黏附功能[12]。这些代偿机制可能使肝硬化患者的凝血系统维持再平衡状态，甚至是高凝状态。

2 高凝状态对肝硬化及相关并发症的影响

流行病学研究显示，血液高凝状态与肝纤维化及肝硬化进展有关。凝血酶活性显著升高，作为凝血级联反应的主要效应因子，凝血酶可以通过G蛋白偶联受体（即蛋白酶激活受体）刺激星状细胞增殖，而活化的肝星状细胞可以促进纤维生成[9]。同时，多个病例对照研究表明，肝硬化不再是抗血栓形成的保护因素，由于“再平衡”甚至高凝状态的存在，肝硬化患者发生DVT的相对危险度显著高于对照组，且多出现于45岁以下患者[13-15]。肝硬化患者DVT发生率为0.5%~8.1%，在早期的研究中，Michiels等[16]发现，113例肝硬化患者在8年间因发生DVT入院次数共超过21 000次，静脉血栓栓塞（VTE）发生率约为0.5%，在西班牙2 074例肝硬化住院患者的回顾性研究中VTE发生率约为0.8%。在对肝病患者的观察性研究中发现慢性病毒性肝炎和非酒精性脂肪性肝病中，与较轻度的肝纤维化患者相比，晚期肝硬化及肝功能较差的患者更易发生VTE[17]。一项针对丙型肝炎病毒感染患者的研究显示，广泛纤维化及肝硬化患者更易出现血栓形成危险因素，如F-Ⅴ来登突变、蛋白C缺乏、F-Ⅷ升高及高同型半胱氨酸血症等。因此，肝硬化高凝状态不仅促进肝纤维化的进展，并且在血栓形成方面有着重要影响。

3 预防性抗凝治疗的可行性

鉴于肝硬化患者高凝状态下促进纤维化进展及静脉血栓形成，有学者提出可以对肝硬化患者进行预防性抗凝治疗。有关大鼠非酒精性肝炎肝纤维化动物模型研究中显示，低分子量肝素（LMWH）能抑制肝脏慢性炎症发生、减少脂质在肝内堆积、延缓肝纤维化进展，其作用机制可能与调节血脂，降低血清中TNF-α的水平有关[18]。一项针对52例慢性乙型肝炎患者的研究显示，与对照组相比，接受肝素或LMWH治疗的患者血清透明质酸和Ⅳ型胶原水平下降较明显，胶原生成也减少。一项随机对照临床Ⅱ期试验评估了低分子肝素（依诺肝素）对晚期肝硬化患者预防性抗凝治疗的效果，在这项研究中，36例晚期肝硬化患者随机分配到安慰剂组，34例患者随机分配到LMWH（4 000U每天1次）治疗组。入选研究时，无一例患者有门静脉血栓（PVT），治疗组和安慰剂组的生化和人口统计学因素均无显著差异。结果显示，安慰剂组的36例患者中有6例（17%）在1年内发生部分或完全PVT，而依诺肝素组的34例患者中无一例发生PVT，提示对于晚期肝硬化患者，依诺肝素具有显著的PVT预防作用。从试验结果看，依诺肝素对肝功能失代偿具有显著预防作用。同时，分析使用伊诺肝素预防性抗凝治疗的肝硬化患者中，患者的细菌感染率，血液中炎症物质水平及内毒素血症发生率与对照组相比明显减少[12，19]。因此，2011年AASLD指出，预防性抗凝治疗可能会降低肝硬化患者血栓风险、延缓肝纤维化进展及肝功能失代偿。故考虑肝硬化预防性抗凝治疗在临床上是可行的。但因抗凝治疗的出血风险，临床医生在面临肝硬化患者，即使明确合并血栓者，也很少考虑抗凝治疗。针对肝硬化患者的高出血风险，Intagliata等[11]的研究证实，抗凝治疗与肝硬化患者消化道出血率及病死率无关。但对于急性出血或高危食管静脉曲张患者，在行抗凝治疗之前，应行内镜套扎治疗或β受体阻滞剂预防再出血。

4 抗凝药物在肝硬化患者中的应用及注意事项

4.1 肝素类 LMWH是临床应用最广泛的抗凝药，使用LMWH并发症发生率低于普通肝素，故作为首选。肝素通过增加抗凝血酶活性加速对Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ因子的灭活作用。但肝硬化患者蛋白合成功能下降，血浆抗凝血酶浓度下降使肝素抗凝效果不明确。在使用LMWH时常以抗Ⅹ因子活性监测其用量，肝硬化患者由于抗凝血酶Ⅲ合成减少可导致低估抗Ⅹ因子水平，增加出血风险[20]。此外，体外实验发现，LMWH用于肝硬化患者后所致抗凝作用反而更强，并且与肝功能严重程度有关[21]。因此，肝硬化患者对LMWH抗凝作用的敏感度更高，需酌情减量。同时，若肝硬化失代偿期患者合并肾功能不全，可能会出现LMWH的聚集，使用时需注意调整剂量[22]。

4.2 维生素K拮抗剂（VKA） 华法林通过抑制凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ等维生素K依赖性蛋白来达到抗凝目的，其中蛋白C作为抗凝物质在凝血平衡中发挥着重要作用，VKA在降低凝血因子作用的同时也会使蛋白C水平降低，因此加重了肝硬化患者血栓形成风险。此外，肝硬化患者即使不抗凝凝血水平也可表现为凝血时间（PT）、国际标准化比值（INR）延长，故PT、INR不能作为调整华法林剂量的参考指标[23]。因此，应用华法林抗凝可能无法获得满意的获益/风险，若要推广华法林在肝硬化患者中使用，需要有比PT、INR等更准确评估VKA抗凝效应的检测指标[24]。

4.3 其他新型抗凝药 对于如阿哌沙班、利伐沙班、达比加群等新型口服抗凝药在肝硬化患者中的预防性抗凝作用还知之甚少，需更多的临床研究进一步证实。

5 有待解决的问题

5.1 患者的选择 肝硬化患者凝血系统变化显著，同时合并门脉高压、脾功能亢进、血小板减少，临床出血风险高，故需谨慎选择患者进行抗凝治疗。但对于存在血栓发生高危因素的患者（肿瘤、遗传性易栓因素、高龄、长期卧床等），预防性抗凝治疗可能是较好的选择。

5.2 凝血功能的监测 因肝硬化患者凝血机制异常，常用监测抗凝疗效的指标PT、INR也受限制。Tripodi等[23-24]及 Levi等[25]运用一种新型测量凝血水平的方法——凝血酶生成实验（TGT）来评估肝硬化患者的凝血功能，相比传统监测指标，TGT能够同时考虑凝血-抗凝血系统的变化，更适合用来评估肝硬化患者复杂的凝血功能异常，但尚无相关临床研究报告。

5.3 用药剂量 在进行抗凝治疗时，LMWH用量根据患者体质量进行计算，但肝硬化患者失代偿期多伴有腹水及水肿，若此时仍按体质量计算用量，很可能会增加出血风险。因此肝硬化腹腔积液及水肿患者LMWH的精确用量应如何计算有待进一步解决[26]。

5.4 其他问题 有关何时开始预防性抗凝治疗、抗凝治疗持续时间、抗凝终点等方面的研究资料目前还比较少。

6 结 语

尽管研究显示，预防性抗凝治疗能显著改善肝硬化患者的预后，但目前还没有足够的证据表明所有肝硬化患者均需要预防性抗凝治疗。在临床工作中，需根据患者的具体情况分析是否适合抗凝治疗，且对于抗凝治疗的患者需密切监测抗凝治疗的效果。对于临床工作者而言，不仅需要在肝硬化凝血功能异常方面做更多的基础研究，进一步评估抗凝治疗的有效性及安全性，而且需要更多高质量的临床研究资料，针对处于不同阶段的患者评价抗凝治疗的疗效，使患者从中获益。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.09.019

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1009-5519（2015）09-1332-03

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郭易娟（1990-），女，四川成都人，硕士研究生，主要从事消化胃肠病学及肝脏病学研究；E-mail：355979192@qq.com。

梅浙川（E-mail：meizhechuan@21cn.com）。