利奈唑胺致肾移植术后患者高乳酸血症1 例并文献分析

刘 畅，黎俊雅，李福祥

肾脏移植术是治疗终末期肾脏疾病最有效的治疗手段，肾移植术后，为了达到抑制排斥反应和维持肾功能的目的，必须长期使用免疫抑制剂，而免疫抑制剂也大大地削弱了机体的免疫防御能力。 因而，肾移植患者的抵抗能力较差，各种病原微生物都易侵入机体引起感染，呼吸道感染首当其冲，成为移植患者最常见、最重要的并发症，也是导致死亡的首要原因[1-2]。利奈唑胺是一种新型恶唑烷酮类抗菌药物，对革兰阳性菌具有广谱抗菌作用，包括耐青霉素肺炎链球菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌等[3]。 利奈唑胺有肾清除和非肾清除两种清除途径，可首选于肾功能不全或肾移植术后的严重感染患者[4]。

1 病例资料

患者男性，43 岁，因“肾移植术后8 个月，发热、咳嗽、气促5 d”入院。8 个月前，患者因“慢性肾功能不全尿毒症期”在我院行亲体肾移植术，术后顺利出院，院外规律服用米芙、他克莫司、强的松抗排斥反应。 入院5 d 前，无明显诱因出现发热，咳嗽，干咳为主，痰量很少，且呼吸急促逐渐加重。 既往史：发现血糖升高1 年。

入院查体：体温38.2 ℃，脉搏116 次/min，呼吸31次/min，血压120/82 mmHg；双肺叩诊清音，双肺呼吸音低，未闻及明显干湿啰音，心律齐，无杂音；右下腹可见一15 cm 大小手术瘢痕，移植肾区无叩痛，移植肾质地、大小未见明显异常，双下肢无水肿。 辅助检查：胸部CT 检查提示：（1） 双肺透光度减低， 肺内弥漫分布磨玻璃样密度增高影，考虑感染性病变；（2）双侧胸膜稍增厚；（3）肝内多发囊状影，多系囊肿。 血气分析示（吸氧浓度60%条件下）：pH 7.52，二氧化碳分压30 mmHg，氧分压60 mmHg，氧饱和度91%，乳酸1.9 mmol/L。 血常规示：白细胞计数9.90×109/L、红细胞计数4.20×1012/L、血红蛋白浓度124 g/L、血小板计数133×109/L、中性粒细胞比率81.80%；糖化血红蛋白10.1 mmol/L；血糖11 mmol/L。

入院诊断：（1）双肺重症肺炎（细菌、真菌、病毒待查）；（2）急性呼吸窘迫综合征；（3）肾移植术后；（4）2 型糖尿病。

2 治疗

给予无创呼吸机辅助通气，抗感染治疗方案为：拉氧头孢钠注射液1 g 静脉滴入，1 次/12 h； 复方磺胺甲噁唑分散片0.96 g 口服，4 次/d； 阿昔洛韦注射液750 mg 静脉滴入，3 次/d；亚胺培南西司他丁钠注射液2 g 静脉滴入，1 次/8 h。

患者入院第2 d，呼吸困难持续加重，氧合指数最低至80，持续发热，真菌葡聚糖试验结果为890 pg/ml。 考虑患者感染未得到控制，合并真菌感染可能性大，虽然血培养、痰培养结果一直阴性，也不能排除细菌、病毒感染，请临床药学科会诊后，将抗感染方案调整为：停拉氧头孢钠注射液，加用注射用伏立康唑300 mg 静脉滴入，1 次/12 h；利奈唑胺注射液600 mg 静脉滴入，1 次/12 h。 呼吸支持方面：由于无创呼吸机无法维持患者的氧合，所以改为气管插管呼吸机辅助通气，并给予镇静镇痛治疗。

经上述治疗后，患者氧合指数逐渐升高，感染指标逐渐改善，血流动力学稳定，且没有出现移植排斥反应或肾功能衰竭。 至入院第9 d，患者病情明显好转，遂拔出气管插管，停用亚胺培南西司他丁钠注射液、利奈唑胺注射液，换用头孢哌酮钠/舒巴坦钠注射液及磷霉素抗感染， 并转出重症监护病房，预后良好。

在整个治疗过程中， 引起关注的是患者血乳酸水平持续升高（最高4.5 mmol/L），并较长时间维持在3～4 mmool/L。从入院第10 d 起开始下降，第11 d 降至正常。 曾在入院第7 d 外送患者血液样本查利奈唑胺血药浓度， 结果为41.33 mg/L。

再结合利奈唑胺注射液的使用时间和乳酸升高时间相符合，最后认为其乳酸水平升高与使用利奈唑胺及利奈唑胺血药浓度过高相关性大。

3 讨论

血乳酸升高的原因可以分为两大类：缺氧性乳酸升高和非缺氧性乳酸升高。 由于本例未出现组织灌注指标异常，入院第2 d 就气管插管呼吸机辅助呼吸，氧饱和度正常，故可以排除缺氧性乳酸升高。 非缺氧性乳酸升高的原因有：机体高代谢状态、应激、肝功能衰竭、严重的炎症反应等。 本例经抗感染及呼吸支持治疗后症状明显好转，炎症反应减轻，肝功能正常，也可以排除以上非缺氧性乳酸升高的原因。

利奈唑胺常用剂量下，个体间利奈唑胺血药浓度差异较小[5]。利奈唑胺可引起高乳酸血症，这种不良反应发生率极低，国内外有关报道很少，这种不良反应一般发生在长期用药的患者中，停药后乳酸水平缓慢下降，推测是长期暴露在正常量的血药浓度，引起迟发的高乳酸血症[6-8]。 利奈唑胺引起高乳酸血症的机制可能有两种，一是抑制了线粒体蛋白的合成，这可能是迟发的药物相关高乳酸血症的机制[8]。二是药物清除机制受到影响，或者是药物与药物间的相互作用[9]。

在本例可以排除其他原因，分析认为乳酸升高确实是由于利奈唑胺的不良反应所致， 因为其血药浓度较高，且使用时间与乳酸升高的时间相吻合。 本例提示，当发现利奈唑胺用药患者乳酸升高时，应积极排查各种因素，不要仅考虑缺氧因素而盲目治疗，以免造成不良后果；还应注意药物间相互作用，有条件者可查血药浓度，以此指导用药剂量的调整，特别是需长期用药的患者。

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