雷那度胺联合地塞米松治疗复发难治性多发性骨髓瘤2 例

钟大平，江小瑜

病例 患者1， 女性，59 岁，2010 年6 月患者无明显诱因出现头昏、 乏力， 血常规WBC 5.1×109/L，Hb 36 g/L，Plt 99×109/L；骨髓中浆细胞84%，血M 蛋白阳性，IgA 66.2 g/L，KAP 59.8 g/L；血β2-微球蛋白2.38 mg/L；肌酐170 mmol/L。X 线检查提示颅骨可见类圆形低密度区；尿蛋白(+)。 1997年曾行“乳腺癌根治术”及化疗。综上明确诊断为多发性骨髓IgA-KAP 型Ⅲ期B 组。 2010 年6 月8 日开始依次给予2 个疗程VAD（长春新碱、阿霉素和地塞米松）、2 个疗程BD（硼替佐米、地塞米松）、1 个疗程BDT（硼替佐米、地塞米松、沙利度胺），各方案间隔时间约1～2 个月。2011 年3 月骨髓细胞学达部分缓解。 因患者坚决拒绝造血干细胞移植，于是选择M2 方案化疗（马法兰、环磷酰胺、卡氮芥和地塞米松）继续化疗。 2011 年5 月患者骨髓达首次完全缓解，用M2 方案巩固治疗5 个疗程，多次复查骨髓浆细胞比例＜5%，M 蛋白IgA/KAP 从66.2/59.8 g/L 到消失，骨髓浆细胞从84%下降到2%，血象恢复正常。 2012 年12 月7 日多发性骨髓瘤复发， 骨髓浆细胞达30%， 给予1 个疗程VAD，3 个疗程改良M2 方案（长春新碱、环磷酰胺、马法兰、地塞米松和三氧化二砷），浆细胞比例逐渐下降。 2013 年9月5 日“反复头昏、乏力39 个月”入院，WBC 2.7×109/L，Hb 81 g/L，Plt 106×109/L；总蛋白111.8 g/L，白蛋白34 g/L，骨髓检查提示有核细胞增生低下，浆细胞40%。 给予雷那度胺25 mg，d1～21；地塞米松20 mg 静滴，第1、8、15、22 d，化疗2 个疗程后浆细胞比例下降至4%， 血象WBC 3.8×109/L，Hb 108 g/L，Plt 106×109/L，M 蛋 白IgA/KAP 下 降 至7.05/4.6 g/L，达到非常好的部分缓解（VGPR）状态，至2014 年8 月雷那度胺持续治疗中。

患者2，男性，83 岁，1992 年11 月出现贫血，Hb 92 g/L，未予以重视。 2007 年7 月26 日因重度贫血入院，查血常规WBC 3.4×109/L，Hb 37 g/L，Plt 106×109/L；IgG 79.3 g/L，ESR 124 mm/h； 肌酐60 mmol/L，Ca2+1.9 mmol/L，β2-MG 2.1 μg/L； 白蛋白28 g/L； 骨髓象提示原浆及幼浆细胞29%，诊断多发性骨髓瘤Ⅲ期A 组。2007～2013 年先后给予马法兰、万珂等组成的MP、改良M2、VDT、BD、BMP（减量硼替佐米、马法兰和强的松）等方案治疗，患者取得部分缓解，M 蛋白IgG/LAM 从79.3/18.9 g/L 下降至46.2/10.2 g/L，骨髓浆细胞从29%下降到2%，血红蛋白从37 g/L 上升至73 g/L，一直处于未缓解状态。 2013 年4 月停化疗而自行口服中药治疗3 个月，2013 年7 月2 日因头昏、乏力、咳嗽等症状入院， 既往有高血压病史50 余年， 冠心病及房颤16 年，2 型糖尿病2 年， 腔隙性脑梗死2 年， 神经性皮炎2年，对“三七类”过敏。入院血常规：WBC 2.0×109/L,Hb 46 g/L，Plt 85×109/L；血M 蛋白IgG 72.5 g/L，LAM 18.9 g/L；痰培养铜绿假单胞菌、白假丝酵母菌阳性，ESR 124 mm/h； Ca2+2.0 mmol/L，β2-MG 2.9 μg/L；白蛋白29.3 g/L；骨髓原浆及幼浆25%。 诊断为多发性骨髓瘤Ⅲ期A 组（IgG-LAM 型）；肺部感染。 给予输血、抗感染治疗后症状好转。 2013 年8月7 日给予雷那度胺10 mg，d1～21， 地塞米松10 mg，第1、8、15、22 d 口服。 第3 d 出现头部瘙痒不适， 无明显皮疹；第5 d 头胸部出现较多的皮疹，并融合成片，双眼睑水肿。 考虑雷那度胺过敏，停用该药并积极抗过敏治疗后皮疹及水肿消退。

讨论 多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是发生在骨髓的多灶性浆细胞恶性肿瘤， 目前认为是一种不可治愈的疾病。 2006 年美国FDA 批准了美国细胞基因公司的雷那度胺的一个新适应证， 即合用地塞米松治疗已经接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤患者。 多发性骨髓瘤作为一种浆细胞恶性肿瘤，发病率高于白血病，其治疗仍然存在相当大的困难，是具有挑战性的医学难题之一。 大部分MM 患者经传统方案治疗后发生耐药或复发。 雷那度胺是新型的免疫调节药物，是继沙利度胺、硼替佐米之后又一个治疗MM 的新药。 Lopez-Girona 等[1]发现，雷那度胺通过与编码基因CRBN 结合发挥其抗肿瘤增生和免疫调节的作用。 有报道[2-4]雷那度胺联合地塞米松对于初诊病例及复发难治MM 均具有较好疗效， 常见的不良反应包括白细胞和血小板减少、感染、骨痛、乏力、皮疹、静脉血栓等，无蓄积毒性的证据。 本研究提示，雷那度胺作为二线治疗药物，对于复发的多发性骨髓瘤疗效肯定，对于接受过万珂的患者选择雷那度胺治疗可达VGPR；对于不适合移植或不愿意移植的患者， 选择雷那度胺治疗可以提高临床疗效。 但也存在一些副作用，如白细胞减少、血小板减少、皮疹、眼睑水肿等过敏反应。 文献报道[5]雷那度胺治疗MM 时， 发生皮疹和严重皮疹的几率分别为27.2%和3.6%。 由于该药价格昂贵，在初次使用时，为了防止对该药过敏，建议选择7 粒的包装，以免造成浪费。本文病例2为有心脏疾病的老年患者， 选用雷那度胺后没有出现心力衰竭。 但由于病例数量有限，其疗效及副作用还需要进一步扩大样本量观察。

[1] Lopez-Girona A, Mendy D, Ito T, et al. Cereblon is a direct protein target for immunomodulatory and antiproliferative activities of lenalidomide and pomalidomide[J]. Leukemia， 2012,26(11)：2326-2335.

[2] Gay F, Hayman SR, Lacy MQ, et al. Lenalidomide plus dexamethasone versus thalidomide plus dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma： a comparative analysis of 411 patients[J]. Blood,2010,115(7)：1343-1350.

[3] Weber DM, Chen C, Niesvizky R, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America[J]. N Engl J Med, 2007,357(21)：2133-2142.

[4] Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma [J]. N Engl J Med, 2007,357(21)：2123-2132.

[5] Nardone B, Wu S, Garden BC, et al. Risk of rash associated with lenalidomide in cancer patients： a systematic review of the literature and meta-analysis [J]. Clin Lymphoma Myeloma Leuk,2013, 13(4)：424-429.