5-HT信号通路在肠易激综合征发病机制中的研究进展

靳继伟，王迎寒，张晓峰

（河北省中药研究与开发重点实验室/承德医学院中药研究所，河北承德　067000）

综述讲座

5-HT信号通路在肠易激综合征发病机制中的研究进展

靳继伟，王迎寒，张晓峰△

（河北省中药研究与开发重点实验室/承德医学院中药研究所，河北承德067000）

肠易激综合征；5-羟色胺；肠嗜铬细胞；5-HT3受体

肠易激综合征（IBS）是临床上常见的消化道疾病之一。近年来，大量有关5-HT信号通路在IBS中的研究报道不断涌现，主要包括5-HT、EC、TPH1、SERT等，从这些相关研究中可以得出5-HT信号系统与IBS的发病机制密切相关。IBS是以腹痛、腹部不适为主要症状，并伴有排便习惯改变及大便性状异常的功能性胃肠道疾病。相关研究认为，肠易激综合征的病理生理学基础主要涉及内脏感觉和胃肠动力学异常［1］。迄今为止，其具体病因及发病机制还不太清楚，无法用单一的病理生理机制解释复杂的IBS症状。现代医学认为，其发病原因可能与基因、饮食、感染、肠黏膜屏障功能紊乱等多种因素有关。随着精神胃肠疾病学的发展，更多的研究试图从脑-肠轴功能紊乱的角度研究其发病机制，认为脑-肠轴功能紊乱是导致肠易激综合征的主要病机之一［2］。脑-肠轴的神经传递是受多种神经调节肽控制的，如胃动素（CCK）、5-羟色胺（5-HT）、P物质（SP）、血管活性肽（VIP）、一氧化氮（NO）、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）等。本文就脑-肠轴中5-HT信号系统的相关研究做一综述。

1　5-HT信号通路

体内约有95%的5-HT是在胃肠道内合成的，只有不到5%的5-HT存在于中枢神经系统，胃肠道中约90%以上的5-HT由肠黏膜基底部的肠嗜铬细胞（EC）产生和储存。合成5-HT底物是色氨酸，EC摄取色氨酸后在胞浆中通过一系列的酶促反应生成5-HT。首先，色氨酸在色氨酸羟化酶（TPH）的催化作用下氧化生成5-羟色氨酸，然后通过5-羟色氨酸脱羧酶作用生成5-HT，并储存于囊泡内。当胃肠道受到刺激后，EC细胞释放的5-HT或直接参与脑-肠轴中化学信号的异常，亦或与肠黏膜上皮、黏膜下层或肠肌间神经丛的5-HT受体相结合，进一步影响胃肠动力和内脏敏感性。5-HT与相应受体结合后又迅速解离，解离后的5-HT可被跨膜转运蛋白（SERT）重摄取进入胞内，使其终止对胃肠道的作用而失去生理活性。由此推断，5-HT的合成、释放、与受体结合及重摄取等的信号转导系统中，任一环节发生异常均有可能导致胃肠道动力、分泌功能改变和内脏高敏感的产生。

2　5-HT与IBS

5-HT具有的多种生物学功能，参与了胃肠道的运动、摄食、情绪、睡眠等多种生理功能的调控。众多研究表明［3］，D-IBS患者的5-HT释放量增多，通过对D-IBS患者血液中5-HT浓度的测定发现其明显高于对照组，推测5-HT释放量增加，一方面可能导致内脏传入神经及肠神经系统敏感性增强，进而激活多种相关神经活性物质，激活的神经活性物质进一步参与脑-肠调节的化学信号异常；另一方面，5-HT与肠黏膜上皮、黏膜下或肌间神经丛的5-HT受体相结合，在胃肠道运动、内脏高敏感等方面发挥着重要作用。也有研究显示［4］，造模为IBS的大鼠较正常组脑内5-HT含量降低，可能由于5-HT不能通过血脑屏障，外周和中枢的5-HT能神经各成独立的系统，而分布于不同器官的神经元应激的可塑性反应可能有所不同，亦或与机体的反馈抑制有关，也可能与其它因子的调节参与有关，其具体的作用机制还需要进一步加以证实。

目前，5-HT调节剂在临床上已经得到广泛的应用，选择性5-HT再摄取抑制剂如帕罗西汀和阿米替林等。Masand等［5］研究结果显示，帕罗西汀通过抑制神经末梢对5-HT的重摄取而发挥作用，其治疗IBS患者临床总体症状改善显著高于安慰剂组。胃肠黏膜存在的5-HT受体可能有助于帕罗西汀通过非精神的调节发挥和改善胃肠道的运动和分泌功能；亦或通过脑肠互动功能而发挥中枢止痛及降低内脏敏感性等作用。阿米替林对于控制IBS症状较安慰剂组有显著的疗效［6］，表现为腹痛减轻，腹泻的次数减少。阿米替林可能通过抑制神经末梢对5-HT的再摄取而增加突出间隙中可利用的神经递质，进一步调整和改善中枢神经系统功能。

综上所述，5-HT在胃肠道中异常增加可导致内脏敏感度增高，而在中枢中又与精神情志的调节密切相关。因此，在对IBS在脑-肠轴理论研究中，5-HT是一个重要的环节。

3　EC与IBS

EC细胞主要分布在幽门、胃窦、小肠和大肠黏膜中，胞内富含分泌颗粒，主要合成和分泌5-HT，也合成胃动素、P物质等，其细胞表面有多种神经递质的受体。绝大部分的5-HT是由胃肠腺腔底部的肠嗜铬细胞产生、储存和再摄取的［7］。处于生理状态中的EC能自发的向固有层及肠腔内释放一定的5-HT，然而各种胃肠道刺激都可以通过刺激EC而释放大量的5-HT。有学者提出［8］，EC分泌5-HT与神经系统和胃肠道感觉运动都存在不同程度相关性。EC功能活跃与IBS密切相关的原因可能是：肠道EC释放5-HT量增加，一方面可能增强胃肠道和中枢神经系统间的神经投射灵敏性，进而使内脏敏感性增加；另一方面，亦可能是肠道EC表面存在着多种神经递质受体，EC细胞功能活跃引起大量神经递质释放，作用于相应受体，进一步引发一系列相关症状。

4　TPH与IBS

触发5-HT生成的色氨酸羟化酶（TPH）的有TPH-1和TPH-2两种亚型，TPH-1主要在EC细胞表达，而TPH-2在一些特定的神经细胞表达。其中TPH-1是嗜铬细胞合成5-HT的限速酶，有研究显示［9］，5-HT信号改变与IBS患者排便异常有一定的关联性，而在此过程中，TPH-1的表达量与调节肠道信号通路中的5-HT含量改变相一致。正在开发的治疗D-IBS的口服小分子TPH抑制剂IL1031，临床研究显示［10］，其可以减少胃肠道黏膜内5-HT的生成。

综上分析，过多的TPH可能促进体内5-HT的大量合成，生成的5-HT进一步参与体内多种生理活动的调节，从而产生一系列胃肠道功能的变化， 因此，IBS症状的严重性可能与TPH的含量密切有关。

5　5-HT受体与IBS

5-HT受体比较复杂，目前已知5-HT受体分为7个家族，即5-HT1-7R，共14个亚型［11］，主要分为两大类分别是配体门控离子通道受体和G蛋白偶联受体，其中5-HT3R和5-HT4R与胃肠道感觉和运动最为密切。肠黏膜受到刺激后使得5-HT释放量增加，5-HT再进一步通过与5-HT受体结合，调节分泌、吸收及胃肠运动等复杂功能，形成一系列排便异常等IBS典型症状。

5-HT3R是唯一的一种非G蛋白偶联受体，在黏膜下神经丛和肠肌间神经丛中均发现有表达。5-HT3R激活后可以产生一系列的效应：细胞膜去极化及增加细胞内钙离子的浓度，调节中枢和外周神经元兴奋性，促进神经递质的释放，进一步使副交感神经末梢释放Ach增多，从而导致内脏高敏感性和腹部不适等胃肠道功能异常。动物实验研究表明［12］，5-HT3R在D-IBS模型中的表达明显高于空白对照组，此过程可被5-HT3R拮抗剂所抑制，此机制可能通过增加肠道顺应性，提高其痛阈水平，并增加小肠对水、电解质的吸收而达到有效缓解腹胀、腹痛、便急等症状。5-HT3R受体调节剂主要是5-HT3R拮抗剂，多应用于D-IBS，代表性药物包括昂丹司琼、阿洛司琼等。

5-HT4R是一种G蛋白偶联受体，肠细胞膜上的5-HT4R是一类突触前受体，黏膜下神经丛、肠肌间神经丛中都有5-HT4R的表达，5-HT4R的激活可通过开放电压敏感性钙通道，促进其它在胃肠道感觉和运动方面起重要作用的神经递质的释放，如SP、CGRP等，影响胃肠道动力及其内脏高敏感。目前，有关5-HT4R水平在IBS发病过程中的波动尚存在争议。有研究［13］发现，IBS模型大鼠结肠黏膜5-HT4R水平明显低于正常组，分析其可能的原因是由于模型大鼠的5-HT分泌增多，进而导致5-HT4R发生类似于脱敏或超敏反应。5-HT4R激动剂代表性药物如替加色罗、伦扎比利等，主要用于治疗C-IBS。研究显示［14］，与安慰剂相比，替加色罗可使便秘型肠易激综合征（C-IBS）患者总体症状得到显著改善伦扎比利兼有5-HT3R拮抗剂和5-HT4R激动剂作用，研究发现［15］，伦扎比利对腹痛和腹部不适的缓解率、排便频率、粪便性状的改善状况明显优于安慰剂组。

6　SERT与IBS

SERT是一种与5-HT具有高度亲和力的跨膜转运蛋白，广泛分布在大脑边缘系统、胃肠道EC细胞膜和5-HT神经突触前膜。5-HT与相应受体结合后又迅速解离，解离后的5-HT可以被跨膜转运蛋白（SERT）重新摄入胞内，使其终止对胃肠道的作用而失去生理活性。如前所述，IBS与5-HT关系密切，而5-HT对胃肠道的作用能否及时终止又依赖于5-轻色胺转运体（SERT）的存在，所以，5-HT对胃肠功能的调节不仅需要正常表达和分泌的5-HT及其受体，还依赖于SERT的正常表达和功能［16］。越来越多涉及SERT的相关研究进一步强调了SERT在IBS发病中的重要意义，研究显示［17］，SERT的降低可能是导致IBS患者腹泻和便秘的影响因素之一。由于SERT含量降低，不能确保其准确、及时地将5-HT跨过磷脂双分子层而导致大量5-HT堆积，使得肠道对5-HT受体信号刺激的反应异常增强，如作用于5-HT3R，进而引发腹泻的相关症状；而大量的5-HT又有可能导致5-HT4R发生类似于脱敏或超敏反应，从而导致便秘相关症状的发生。

7　小结

综上所述，5-HT信号系统在参与和调节胃肠道功能中发挥着极其重要的生理功能，5-HT作为重要的信号分子，通过自身调节或与多种受体作用，参与了IBS胃肠动力异常和内脏高敏感性。5-HT的合成、释放、与相应受体结合及重摄取等的信号转导系统中任一环节发生异常，均有可能导致胃肠道动力异常和内脏高敏感的产生，可见5-HT信号系统在IBS的发病机制中起着至关重要的作用。虽然近年来5-HT在相关领域的报道屡见不鲜，但到目前为止，5-HT信号系统在IBS中发挥作用的具体调节机制尚需进一步补充和完善。在今后的IBS相关研究中，更需要系统性地从这一环节入手，更全面而透彻地了解5-HT信号系统在IBS中的发病机制，从而为临床预防、治疗及新药物的研发提供理论依据。同时，以调控5-HT信号为目的的药物开发也为IBS的研究和治疗提供了新的前景。

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