米力农联合艾司洛尔对危重型手足口病患儿心功能和心肌酶的影响研究

朱 磊，祁伯祥，胡 丹，孙 坤，齐 文，李卫华



·论著·

米力农联合艾司洛尔对危重型手足口病患儿心功能和心肌酶的影响研究

朱 磊，祁伯祥，胡 丹，孙 坤，齐 文，李卫华

目的 探讨米力农联合艾司洛尔对危重型手足口病(HFMD)患儿心功能和心肌酶的影响。方法 选取2013年3月—2014年6月徐州市儿童医院重症医学科收治入院的94例危重型手足口病患儿，随机分为对照组和观察组各47例。对照组给予米力农治疗，观察组给予米力农联合艾司洛尔治疗。于治疗前、治疗24 h后检测心输出量(CO)、左心室射血分数(LVEF)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、血清氮末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、去甲肾上腺素(NE)并进行比较。结果 治疗前，两组患儿各观察指标(CO、LVEF、CK、CK-MB、NT-proBNP、NE)间差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗24 h后，两组患儿各观察指标间差异均有统计学意义(P<0.05)。对照组患儿治疗后，除NE外，其余各观察指标与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组患儿治疗后与治疗前比较，各观察指标间差异均有统计学意义(P<0.05)。对照组中，显效19例，有效17例，无效11例；观察组中，显效27例，有效16例，无效4例，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论 米力农联合艾司洛尔能有效改善危重型手足口病患儿的心功能和心肌酶水平，减轻其心肌损害。

手足口病；米力农；艾司洛尔；心功能；心肌酶

朱磊，祁伯祥，胡丹，等.米力农联合艾司洛尔对危重型手足口病患儿心功能和心肌酶的影响研究[J].中国全科医学，2015，18(19)：2306-2309.[www.chinagp.net]

Zhu L，Qi BX，Hu D，et al.Influence of milrinone combined with esmolol on cardiac function and myocardial enzymes in children with severe hand-foot-mouth disease[J].Chinese General Practice，2015，18(19)：2306-2309.

手足口病(hand-foot-mouth disease，HFMD)是由肠道病毒感染引起的常见传染病。近年来该病发病率及重型手足口病的发病率呈上升趋势，严重威胁儿童的健康[1]。既往研究证实，重症手足口病患儿交感神经兴奋性增高，儿茶酚胺大量释放，进而引起一系列严重并发症导致患儿死亡[2]。盐酸艾司洛尔是一种超短效、选择性β1-受体阻滞剂，临床上用于治疗儿茶酚胺风暴取得良好的疗效[3]。本研究将艾司洛尔应用到危重型手足口病患儿的治疗中，探讨其与米力农联合应用对危重型手足口病患儿心功能和心肌酶的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2013年3月—2014年6月徐州市儿童医院重症医学科收治入院的94例危重型手足口病患儿为研究对象。手足口病的诊断符合卫生部发布的《手足口病诊疗指南(2010年版)》中的诊断标准[4]；临床分期为3期，分期标准参照《肠道病毒71型(EV71)感染重症病例临床救治专家共识(2011年版)》[5]。危重型手足口病的主要表现为：心率、呼吸增快，出冷汗、皮肤花纹、四肢发凉，血压升高，血糖升高，外周血白细胞(WBC)升高，心脏射血分数可异常[5]。94例患儿中，男50例，女44例；年龄5个月～3岁3个月，平均(1.4±0.6)岁；病程2～5 d，平均(3.4±0.9)d。采用单纯随机方法，分为对照组和观察组各47例，对照组男27例，女20例，平均年龄(1.4±0.6)岁，平均病程(3.2±1.0)d；观察组男23例，女24例，平均年龄(1.4±0.7)岁，平均病程(3.5±0.8)d。两组患儿的性别、年龄、病程比较，具有均衡性。患儿家长均知情同意，并经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组患儿均按照手足口病诊疗指南予以降颅压、抗病毒、输注免疫丙种球蛋白、磷酸肌酸钠保护心肌细胞及退热等治疗。对照组在此基础上给予静脉泵入米力农，负荷量50～75 μg/kg，维持量0.25～0.75 μg·kg-1·min-1[5]。观察组在对照组治疗的基础上加用艾司洛尔，首次负荷量为0.5 mg/kg静脉推注，随后以0.05～0.1 mg·kg-1·min-1持续静脉泵入，直到患儿心率下降和逐步稳定后停药[6]。用药过程中密切监测患儿的生命体征，并调整药物剂量。

1.2.2 观察指标及检测方法 记录两组患儿治疗前及治疗24 h后心输出量(CO)、左心室射血分数(LVEF)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、血清氮末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、去甲肾上腺素(NE)等指标的变化。采用心脏彩超检测两组患儿的CO、LVEF，且全部图像动态记录存储到光盘，回放时全部测量及阳性判断均经第二人复核。CK、CK-MB由徐州市儿童医院化验室检测并经第二人核查。采用双抗体夹心ELISA法测定NE、NT-proBNP水平，试剂盒由美国R&D公司生产，中国组装。

1.2.3 临床疗效判断标准 显效：48 h内体温恢复正常，一般症状好转，72 h内不流涎，能进食、正常玩耍，实验室检查及脑电图均恢复正常；有效：72 h内体温恢复正常，一般症状好转，5 d内不流涎，能进食、正常玩耍，实验室检查及脑电图改变明显恢复；无效：治疗4 d仍发热、流涎、进食困难、口腔黏膜充血糜烂，并发细菌性感染，实验室检查及脑电图改变无恢复[7]。

2 结果

2.1 两组患儿治疗前后各观察指标比较 治疗前，两组患儿各观察指标间差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗24 h后，两组患儿各观察指标间差异均有统计学意义(P<0.05)。对照组患儿治疗后，除NE外，其余各观察指标与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组患儿治疗后与治疗前比较，各观察指标间差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 两组患儿的临床疗效比较 对照组中，显效19例，有效17例，无效11例；观察组中，显效27例，有效16例，无效4例。两组患儿的临床疗效比较，差异有统计学意义(Z=-2.00，P=0.045)。

3 讨论

危重型手足口病病情进展迅速，短期内可发展至心肺衰竭导致患儿死亡，在这一时期予以正确治疗是降低患儿病死率的关键[5]。神经源性肺水肿伴心功能衰竭仍是目前重症手足口病患儿死亡的主要原因[5，8]，其发生可能与脑干炎症后自主神经功能紊乱、交感神经功能亢进、儿茶酚胺大量释放有关[9]。因此，抑制交感神经兴奋、降低儿茶酚胺水平成为治疗的关键环节。儿茶酚胺在体内主要包括肾上腺素(E)、NE及多巴胺(DA)，其中NE水平增高是重症手足口病早期识别和观察病情的有效指标[2]。

既往研究证实重症手足口病患儿存在不同程度的心肌损害及心功能受损[10-11]。目前与心肌损害有关的常用酶学检查指标主要有CK、CK-MB等，其中CK-MB心肌细胞中的含量最高，而正常血清中的含量极微，对判断心肌受损具有高度特异度和灵敏度[12]。NT-proBNP主要由心室肌细胞分泌，在心室压力增高或扩张时分泌增加，且其增高幅度与心力衰竭严重程度呈正相关，是反映心功能受损的敏感指标[13]。

表1 两组患儿治疗前后各观察指标比较±s)

注：CO=心输出量，LVEF=左心室射血分数，NT-proBNP=氮末端脑钠肽前体，CK=肌酸激酶，CK-MB=肌酸激酶同工酶，NE=去甲肾上腺素；与治疗前比较，aP<0.05

米力农是磷酸二酯酶抑制剂，能增强心肌收缩力，同时扩张外周小动脉，减轻心脏的前后负荷，是手足口病诊疗指南中治疗危重型手足口病的推荐用药。本研究发现，应用米力农治疗后患儿的CO、LEVF较治疗前升高，NT-proBNP、CK、CK-MB水平较治疗前降低，这也与之前的研究相符合[14-15]，然而对NE的影响不明显。

艾司洛尔是一种静脉注射的β1-受体阻滞剂，分布t1/2仅2 min，消除t1/2约9 min，具有起效快、停药后作用迅速消失的特点。既往有研究证实艾司洛尔能有效控制小儿术中及术后心动过速[6，16]，且对心肌有保护作用[17]。Chen等[18]研究亦证实艾司洛尔具有迅速降压、降低心率和心肌保护作用。2006年室性心律失常治疗与心脏性猝死预防指南指出，静脉注射β-受体阻滞剂是治疗儿茶酚胺风暴的唯一有效方法[19]。这也为艾司洛尔治疗危重型手足口病提供了一定的理论依据。本研究发现，应用米力农联合艾司洛尔治疗危重型手足口病后，患儿的心肌酶及心功能均较对照组明显改善。既往研究显示,交感神经异常兴奋导致儿茶酚胺在体内大量产生与释放是许多心血管疾病的重要发病因素,也是病理状况下心肌损伤进一步加重的机制之一[20]，而艾司洛尔能有效快速抑制过度兴奋的交感神经，改善心功能[21]，减轻高儿茶酚胺水平所致的心肌损伤[22]，这与本研究结果相符。艾司洛尔作为β-受体阻滞剂，其心脏负性肌力作用一直是临床上用于治疗重症手足口病的担忧之处。然而本研究发现，米力农联合艾司洛尔治疗后患儿的心功能较治疗前明显改善，且效果优于对照组。分析主要与以下因素有关：(1)CO主要受心脏前后负荷、心率及心肌收缩力的影响，心率在一定范围内可增加CO，但是当心率超过160～180次/min时，由于心舒张期明显缩短，心舒期充盈量明显减少，因此CO下降[23]。艾司洛尔能迅速降低NE水平，减慢心率，增加心室充盈量，同时能抑制肾素-血管紧张素系统，减轻心脏前后负荷，增加CO。(2)艾司洛尔与强心药物米力农联合应用，消除了其负性肌力作用。

综上，本研究认为米力农联合艾司洛尔治疗危重型手足口病患儿能迅速有效降低其血液中儿茶酚胺水平，改善心功能，减轻心肌损伤，提高临床疗效。然而由于样本量偏小，仍需大规模临床试验进一步研究证实。

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(本文编辑：闫行敏)

Influence of Milrinone Combined With Esmolol on Cardiac Function and Myocardial Enzymes in Children With Severe Hand-foot-mouth Disease

ZHULei，QIBo-xiang，HUDan，etal.

DepartmentofIntensiveCareUnit,XuzhouChildren′sHospital，Xuzhou221006，China

Objective To investigate the influence of milrinone combined with esmolol on cardiac function and myocardial enzymes in children with severe hand-foot-mouth disease(HFDM).Methods We included 94 cases of children with severe hand-foot-mouth disease who were hospitalized in the ICU of Xuzhou Children′s Hospital from March,2013 to June,2014 and randomly divided them into two groups:control group(n=47) and observation group(n=47).The control group was administrated with intravenous milrinone，and the observation group was administrated with milrinone combined with esmolol.Cardiac output(CO),left ventricular ejection fraction(LVEF),creatine kinase(CK),phosphate kinase isozyme(CK-MB),serum N-terminal proBNP(NT-proBNP) and norepinephrine (NE) were examined and compared between the two groups at admission and 24 hours after treatment.Results The two groups showed no significant difference(P>0.05) in each indicator before treatment,while significant difference (P<0.05) was observed in each indicator 24 hours after treatment.In the control group,apart from NE,significant difference(P<0.05) was noted between all the rest indicators before treatment and those after treatment.In the observation group,significant difference(P<0.05) was found between all indicators before treatment and those after treatment.In the control group,19 subjects had marked efficacy,17 had efficacy and 11 had no efficacy.In the observation group,27 subjects had marked efficacy,16 had efficacy and 4 had no efficacy.The differences between the two groups in efficacy were significantly different (P<0.05).Conclusion Milrinone combined with esmolol can significantly improve the cardiac function and myocardial enzyme level of children with severe hand-foot-mouth disease.

Hand-foot-mouth disease;Milrinone；Esmolol；Cardiac function；Myocardial enzymes

221006 江苏省徐州市儿童医院重症医学科

李卫华，221006 江苏省徐州市儿童医院重症医学科；E-mail：xuzhoupicu1@163.com

R 725.125.7

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.19.015

2014-12-20；

2015-04-01)