不同化疗药物术后膀胱灌注预防浅表性膀胱癌复发的临床效果对比

李 健，王 健，业 磊，翟成喜，王 龙，邓仁强

（玉溪市人民医院 泌尿外科，云南 玉溪 653100）

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，约70%～80%的膀胱癌为浅表性膀胱癌。浅表性膀胱癌治疗方法原则上以保留膀胱的手术为主，但大约40%～80%的浅表膀胱癌患者经尿道膀胱肿瘤切除术后或膀胱部分切除术后在随访期间会出现膀胱肿瘤的复发[1,2]，因此术后坚持正规的膀胱灌注治疗非常必要。目前临床应用的膀胱灌注药物选择较多，有的疗效较差，有的副作用较大，寻找合理有效的膀胱灌注药物对预防膀胱癌术后复发有重要意义[3]。本文选择目前临床常用的3种化疗药物进行膀胱内灌注治疗，比较其预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效和安全性，为临床选择膀胱灌注的药物提供参考。

资料与方法 1．一般资料 选择本院2011年1月～2013年6月收治的浅表性膀胱癌患者124例，均行经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT，达到R0或R1） 或膀胱部分切除，术后病理诊断为浅表性膀胱癌，术后膀胱镜检查显示肿瘤无残留；排除合并严重泌尿系统感染患者，合并明显肝、肾等重要脏器功能不全者。

全部入组患者中，男95例，女29例，年龄（35～74） 岁，平均年龄54.3±7.5岁；均为原发肿瘤，其中单发肿瘤102例，多发肿瘤22例。WHO病理分期G1期40例，G2期59例、G3期肿瘤25例；国际联合抗癌协会（UICC） 肿瘤分期：Tis期36例，Ta期40例，T1期肿瘤49例。全部患者随机分为3组，A组41例，B 41例，C组42例，3组患者性别、年龄、肿瘤分期等差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2．治疗方法 全部患者于术后1周开始膀胱灌注化疗，灌注前先排空尿液，常规消毒后留置导尿管，自导尿管注入灌注液，每15min更换体位1次，药物在膀胱保留2h后排出。A组患者采用吡柔比星（THP） 灌注，THP 30 mg加蒸馏水稀释至50ml；B组患者采用羟喜树碱（HCTP） 灌注，HCTP 20mg加蒸馏水稀释至50ml；C组采用丝裂霉素C（MMC） 灌注，MMC 20mg加蒸馏水稀释至50ml。用药周期为每周1次，连续灌注8次后，改为每月1次，连续灌注化疗10次，总疗程为1年。

3．观察指标 全部患者术后随访1年，每组行药物膀胱灌注后均定期进行血常规、尿常规、肝肾功能，记录患者不良反应情况，术后1年内每3个月进行一次膀胱镜检查，发现可疑病变，即行病理活检，明确有无肿瘤复发。

4．统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件进行数据分析，计数资料以百分率（%） 表示，组间比较采用χ2检验分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果 1．3组复发率比较 3组患者术后采用不同药物进行膀胱灌注，随访1年显示A、B、C组复发率分别为17.07%、14.63%、21.43%，3组间复发率比较，差异无统计学意义（P>0.05），具体见表1。

2．3组不良反应的比较 3组治疗中均有患者出现尿频、尿急等膀胱刺激症状，并随灌注次数的增加而增加，多在灌注后1～3d内缓解或消失。也都部分患者出现不同程度肉眼血尿现象，膀胱镜检查显示膀胱粘膜弥漫性充血，给予膀胱冲洗、静脉滴入抗生素等对症处理2～4d后消失。3组均有患者在化疗药物灌注6～8周后出现血象异常（白细胞降低），给予升白药物处理后恢复正常，继续膀胱灌注治疗。B组未出现肝肾功能损害情况，对A，B轻度肝肾功能损害患者未进行特殊处理。A，B，C组总不良反应发生率分别为51.22%，41.46%，71.43%，A，B组不良反应发生率均明显低于C组（χ2＝4.397、5.528，P<0.05），而A、B组间不良反应发生率差异无统计学意义（χ2＝1.276，P>0.05）。见表2。

讨 论 膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，发病率居泌尿系统恶性肿瘤的首位。其发病原因还不清楚，一般认为与经常接触致癌物如萘胺、联苯胺等有关。世界范围内，膀胱癌位列男性最常见实体瘤的第四位，在女性位列第七位。在我国大部分地区，膀胱癌目前仍是最常见的泌尿系统恶性肿瘤，多采用手术治疗，但术后复发一直是影响治疗效果的难题。多年来为预防浅表性膀胱癌术后复发，临床尝试采用各种不同方案的膀胱灌注治疗，可选用的药物包括化疗药物、免疫调节剂和细胞因子等[4,5]。理想的膀胱灌注药物应对膀胱癌细胞具有特异性敏感的特点，能迅速在膀胱粘膜内达到有效的药物浓度，同时吸收少、局部和全身的毒副作用小。本研究比较常用的三种灌注化疗药物吡柔比星、羟喜树碱、丝裂霉素C预防膀胱癌术后复发的疗效和安全性。

吡柔比星是人工合成的新一代葸环类抗癌药物，它能快速进入癌细胞，分布于细胞核，抑制DNA聚合酶，阻止DNA的复制与转录，中止增殖直至死亡，具有很强的抗癌活性[6]。研究显示膀胱黏膜的渗透性较差，低分子物质可通过被动弥散被膀胱黏膜吸收，而吡柔比星溶解于蒸馏水后其结构比较稳定，灌注到膀胱后能快速渗透到相对高渗的膀胱黏膜、黏膜下肌层、淋巴管等，而起到预防复发的作用。国外有学者研究认为吡柔比星是理想的膀胱灌注化疗药物，30mg吡柔比星膀胱灌注保留30 min预防浅表性膀胱癌术后复发效果最好[7]。

表2 3组患者膀胱灌注不良反应情况

羟喜树碱是从我国中草药植物喜树中提取出的新抗癌药物。它是目前唯一能够选择性抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ的抗癌药[8]。羟基喜树碱的分子量为363.34kD，基本不被膀胱粘膜吸收，因此全身不良反应也较少，本研究中B组共发生不良反应17例（41.46%），主要为膀胱刺激、血尿、皮疹，并没有出现肝肾功能损害现象。可见羟喜树碱预防浅表性膀胱癌术后复发疗效肯定、可靠，与THP和MMC相比该药毒副作用明显较轻，这是其最大的优点。丝裂霉素C是一种广谱抗肿瘤抗生素，其作用原理可使细胞的DNA解聚，同时阻碍DNA的复制，从而抑制肿瘤细胞分裂。用于膀胱灌注时，可在局部形成高浓度药液，使癌细胞变性坏死，从而杀死癌细胞并防止复发[9]。

本研究中，3组患者术后1年复发率无明显差异，但不良反应统计显示三组膀胱灌注治疗均有不程度的不良反应，但丝裂霉素组不良反应发生率明显高于其他两组，其中，吡柔比星不良反应较轻，羟喜树碱不良反应最轻。因此笔者认为吡柔比星、羟喜树碱膀胱灌注能有效预防浅表性膀胱癌术后复发，且不良反应少，安全性和耐受度较高，可作为一线用药。而丝裂霉素由于价格低廉、抗肿瘤效果较好，临床仍在应用，但应用同时要密切注意其毒副作用和不良反应，出现严重不良反应时，应及时停止化疗，适当对症处理。

［1］王义法．吡柔比星膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的临床观察[J]．中国现代药物应用，2011，5(19):56-57.

［2］曲巍．抗肿瘤药物膀胱灌注的研究进展[J]．国外医学泌尿系统分册，2004，24（3）：341-345.

［3］陈学建，夏振和，陈茂章，等．四种化疗药物膀胱灌注预防浅表性膀胱癌经尿道膀胱肿瘤切除术后复发的成本-效果研究[J]．中国全科医学，2012，15（7A）：2188-2190.

［4］沈建强，杨荣华．吡柔比星与羟喜树碱预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效比较[J]．中国现代医生，2012，50（14）：146-148.

［5］毕玉东．王宝森．两种不同化疗药物膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效[J]．中国医师进修杂志，2011，34(29)：124-126.

［6］陈世瞻，刘华祥．两种不同化疗药物膀胱灌注化疗对膀胱癌术后复发的影响[J]．海南医学,2012，23(16):54-55.

［7］陈涤平，张宇．三种不同化疗药物膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效比较[J]．现代泌尿外科杂志，2008，13(2):121-123.

［8］潘宏．羟喜树碱国内临床应用现状[J]．中国药师，2009，12（7）：967-969.

［9］王锦辉．膀胱灌注不同化疗药物对预防浅表性膀胱癌术后复发的临床分析[J]．国际泌尿系统杂志，2013，33(4):574-576.