2型糖尿病患者血清脂肪细胞脂肪酸结合蛋白与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的相关研究

戴丽芬，郑 静，李郑芳，宫 芸，曹立君，程晓亮，于南南

（昆明医科大学第二附属医院 内分泌科，云南 昆明 650101）

脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（adipocyte-fatty acid binding protein，A-FABP） 是FABPs家族的成员之一。人A-FABP基因是定位于8号染色体q21（Chr8：82，553，484-82，558，023） 的单拷贝基因[1]。A-FABP分布广泛，存在于各种正常组织和细胞中，主要在脂肪细胞和巨噬细胞中表达，是脂肪细胞分化晚期表达上调的重要蛋白之一，可以由脂肪细胞分泌到血液循环中，在血液循环中稳定存在[2]。故可在血液中测得其含量，通过测量血液中含血清A-FABP的量来评估与其它疾病的关系。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apneasyndrome，OSAS） 是指由于上呼吸道阻塞性病变引起睡眠中打鼾、呼吸暂停、夜间低氧血症、日间嗜睡等为特征的一系列临床综合征。近年来与OSAS相关的糖代谢异常的发生率相当高，早期表现为胰岛素抵抗，进而出现糖耐量减低及临床糖尿病。研究T2DM患者A-FABP与OSAS的关系有助于进一步了解OSAS诱发和加重T2DM的可能机制，为研制调节A-FABP的药物，在组织或细胞内特异性的调控脂质信号通路、炎症和代谢应答，从而为预防和治疗T2DM提供理论依据。

资料与方法

一、一般资料 研究采集2012年5月-2013年2月间在昆明医科大学第二附属医院内分泌科和耳鼻喉科住院患者及同期体检健康者63例，男35例，女28例，年龄在45～65（55.0±10） 岁。通过至少7h整夜P&D-9900睡眠呼吸记录分析系统仪监测，分析得到AHI，根据AHI分为正常对照（NC）15例、单纯T2DM患者16例，T2DM+OSAS患者32例。均排外冠心病、高血压、急慢性肝肾功能不全、糖尿病急性并发症、严重的心肺疾病等。

二、方法 测量所有研究对象空腹状态下身高、体重、腰围、臀围、血压，清晨空腹抽取肘静脉血3～5ml，检测丙氨酸氨基转移酶（ALT），天门冬氨酸氨基转移酶（AST），尿酸（UA），血尿素氮（BUN），血肌酐（Scr），TC，TG，HDL，LDL，FPG，HBA1C，FINS，A-FABP；取餐后2h肘静脉血2ml测定2hPG。使用OLYMPUSAUS400生化分析仪用葡萄糖氧化酶法测定血糖（FPG及2hPG），TG，TC，HDL，LDL，ALT，AST，UA，BUN，Scr；用乳胶凝集反应法测定HBA1C；使用安图化学发光仪LUMO测定FINS；用双抗体夹心法酶联免疫吸附试验测定A-FABP。计算体重指数（BMI），腰臀比（WHR），HOAM-IR及以上相关数据进行比较分析。其中BMI＝体重(kg)/身高(m)2；WHR＝腰围/臀围；HOAM-IR＝（FPG×FINS）÷22.5。

三、统计学方法 所有数据均使用SPSS18.0软件进行统计学处理分析。其中计量数据以均数±标准差表示，多组间比较用单因素方差分析，不同组间的指标采用t检验，并用最小显著差异法进一步两两比较，相关分析采用Pearson法，多因素应用Stepwise多元回归法进行分析。P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为差异有显著统计学意义；

结 果

AHI在T2DM 并OSAS组中明显高于单纯T2DM组和正常对照组，单纯T2DM与正常对照组间差异无统计学意义；血清A-FABP，TG，FPG水平在单纯T2DM组中明显高于正常对照组，在T2DM并OSAS组中明显高于正常对照组和单纯T2DM组；TC，LDL，FINS，HOAM-IR水平在单纯T2DM组中高于正常对照组，在T2DM并OSAS组中高于单纯T2DM组，明显高于正常对照组；2hPG，HBA1C水平在单纯T2DM组中明显高于正常对照组，在T2DM并OSAS组中高于单纯T2DM组，明显高于正常对照组；HDL水平在单纯T2DM组中明显高于正常对照组，在T2DM并OSAS组中明显高于正常对照组和单纯T2DM组，见表1。

单纯T2DM及T2DM并OSAS中血清A-FABP含量与临床相关因素分析显示，在单纯T2DM中血 清A-FABP含 量 与TC，LDL，TG，FINS，2hPG，HBA1C，HOAM-IR呈正相关，与FPG呈明显正相关，与HDL呈负相关；在T2DM 并OSAS中血清A-FABP含量与TC，LDL，FINS，2hPG，HBA1C呈正相关，与AHI，TG，FPG，HOAM-IR呈明显正相关，与HDL呈负相关，见表2。

各组血清A-FABP与患者AHI水平的相关性比较，结果发现正常对照组及单纯T2DM组中血清A-FABP水平与患者AHI水平不存在相关性（r＝0.718，P＝0.069；r＝0.347，P＝0.232），T2DM并OSAS组中血清A-FABP水平与患者AHI水平呈显著正相关（r＝0.974，P<0.001），即AHI<5次/h的正常人及T2DM患者血清A-FABP与AHI水平不存在相关性，AHI>5次/h的T2DM患者两者之间呈显著正相关，AHI值越大血清A-FABP的值越高。

以T2DM组为整体，以A-FABP作为因变量，选 择 TC，TG，HDL，LDL，FPG，FINS，HOAM-IR、2hPG，HBA1C，AHI作为自变量，进行Stepwise逐步回归分析，TG，FPG进入方程，结果显示，A-FABP升高的危险因素包括TG，FPG（P<0.05）；以T2DM并OSAS组为整体，以A-FABP作为因变量，选 择TC，TG，HDL，LDL，FPG，FINS，HOAM-IR，2hPG，HBA1C，AHI作为自变量，进行Stepwise逐步回归分析，AHI，TG进入方程，结果显示，A-FABP升高的危险因素包括AHI，TG（P<0.01）。

表1 各组之间临床及实验室资料比较

表2 单纯T2DM组及T2DM并OSAS组血清A-FABP含量与临床相关分析

讨 论

近年研究均发现，成熟脂肪组织分泌的A-FABP在胰岛素敏感性、脂类代谢、糖类代谢调解中具有重要作用，也是整合能量和炎症反应的重要调节者，且与2型糖尿病、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等疾病密切相关。

Park等[3]最新研究发现：在63名糖尿病患者中校正年龄、性别后提示血清中A-FABP的水平与血压、体重指数、空腹血糖、空腹胰岛素及IR呈正相关，与年龄和性别无明显相关。提示TG，TC，LDL，FPG，FINS及IR是血清中A-FABP的水平的影响因素。Cabre等[4]在对129例非吸烟2型糖尿病患者的研究中也发现，血清A-FABP浓度与TG，LDL呈正相关（P值均<0.01），与HDL呈负相关（P值均<0.05）。

睡眠呼吸紊乱与胰岛素抵抗和糖耐量异常有关，OSAS患者中糖尿病患病率>40%，而糖尿病患者中OSAS的患病率可达23%以上[5]。对OSAS人群的研究证实，患者空腹血糖增高、胰岛素抵抗和糖尿病发生率远高于健康人群[6]。且OSAS程度越重，各糖尿病检测值水平越高。Einhom等[7]的研究也发现2型糖尿病患者中睡眠呼吸暂停的发生率很高。Stamatakis等[8]的研究认为睡眠呼吸暂停与空腹血糖升高有关。国内外多项研究均表明血清A-FABP浓度与T2DM及OSAS的严重程度呈正相关。

本研究结果显示，T2DM合并OSAS的患者血清A-FABP水平显著高于单纯T2DM患者及正常对照组，单纯T2DM患者血清A-FABP水平显著高于正常人，单纯T2DM和T2DM合并OSAS的患者血清A-FABP含量均与TC，LDL，FPG，FINS，2hPG，HBA1C，HOAM-IR呈正相关，与HDL水平呈负相关，多元回归分析提示单纯T2DM患者中FPG和TG可能是血清A-FABP水平的主要影响因素，但未发现血清A-FABP水平与AHI存在相关性，T2DM合并OSAS的患者中AHI，TG可能是血清A-FABP水平的主要影响因素。提示血清A-FABP含量与血糖、TG水平呈正相关，当AHI>5次/h时AHI就成为血清A-FABP水平的主要影响因素之一，也可以说血糖及TG水平越高血清A-FABP的含量越高，2型糖尿病患者缺氧越严重血清A-FABP的含量也越高。本研究显示血清A-FABP水平受TG，FPG，AHI的影响，如临床检测出血清A-FABP水平升高时，对患者的血糖、TG、慢性缺氧做进一步治疗，从而降低血清A-FABP的水平，反之，血清A-FABP的含量可能反应血糖、血脂的水平和缺氧的程度，如果检测出血清A-FABP的含量异常升高，并尽早使用降低血清A-FABP的含量的药物控制血清A-FABP水平，可能对于血糖、血脂和缺氧的控制有所帮助，能够更好的控制血糖、血脂并改善缺氧的程度。

［1］CHMURZYNSKA A．The multigene family of fatty acid binding proteins (FABPs): function, structure and polymorphism[J]．JAppl Genet,2006,47(1):39-48.

［2］WESTSD,NICOLL DJ,STRADLINGJR.Prevalence of obstructive sleep apnoeain men with type 2 diabetes[J]．Thorax，2006，61：945-950.

［3］PARK SE,RHEE EJ,LEEWY,et al.The role of serum adipocyte fatty acid-binding protein on the development of metabolic syndrome is independent of pro inflammatory cytokines[J]．Nutr Metab Cardiovasc Dis，2010，12（24）：18-23.

［4］SMITH AJ,THOMPSONBR,SANDERSMA,et al.Interaction of the adipocytefatty acid-bindingprotein with thehormone-sensitive lipase:regulation by fatty acids and phosphorylation[J].JBiol Chem,2007,282(44):32424-32432.

［5］CABREA,LAZAROI,GIRONA J,et al.Plasma fatty acidbinding protein 4 is associated with atherogenic dyslipidemia in diabetes[J]．Lipid Res,2008,49:1746-1751.

［6］WEST SD，NICOLL DJ，STRADLINGJR．Prevalence of obstructive sleep apnoea in men with type 2 diabetes[J]．Thorax，2006，61：945-950.

［7］TASALIE,MOKHLESIB,VAN CAUTER E.Obstructive sleep apnea and type 2 diabetes： interacting epidemics[J]．Chest，2008，133：496-506.

［8］LECUBE A，SAMPOL G，LOBERESP，et al．Diabetes is an independent risk factor for severe nocturnal hypoxemia in obese patients．A case-control study[J]．PLoS ONE，2009，4：4692.