免疫在功能性消化不良发病中的作用

方秀才

中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院消化内科(100730)

免疫在功能性消化不良发病中的作用

方秀才

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化内科(100730)

Post-Infectious Functional Dyspepsia

功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)是最常见的一种功能性胃肠病，表现为餐后饱胀不适、早饱感、上腹痛、上腹部烧灼感等症状，缺乏引起这些症状的病理学改变。FD的病因和发病机制尚不明了，目前普遍认为其症状产生主要与胃-十二指肠运动功能障碍、内脏高敏感有关，幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)感染与FD的关系尚无定论。近年来，越来越多的研究资料表明，FD患者存在免疫调节异常，特别是在食物过敏、炎症相关FD和感染后功能性消化不良(post-infectious functional dyspepsia, PI-FD)患者，免疫异常与FD的病理生理、临床症状相关，免疫反应在FD的发病中起介导作用。

在人体免疫防御系统中，胃肠道黏膜完整性及其完善的分泌和运动功能、胃肠道黏膜相关淋巴组织和位于胃肠道的炎症免疫细胞、胃肠道分泌型免疫球蛋白和一些细胞因子，发挥局部免疫防御和监视作用，在自身免疫耐受和免疫调节中发挥不可或缺的作用[1-2]。胃是食物、药物、毒物和病原菌经口进入体内首先停留的器官，胃酸、消化酶、胃黏液层和紧密连接的上皮、胃蠕动排空以及防御性呕吐组成消化系统免疫防御的第一道防线，能有效抵御绝大部分不易消化的食物和食物过敏、化学性毒物、病原菌；在病原因素被驱除后，免疫系统对局部轻微炎症的持续反应可能介导了FD的发病。

一、免疫介导与过敏反应相关FD

多数FD患者主诉其症状与进食相关，除消化不良、食物不耐受和心理因素外，食物过敏和与之相关的炎症免疫反应是导致FD症状的另一个病理生理因素[2]。意大利学者进行的一项研究[3]显示，食物过敏患者的FD患病率较对照组高2%~4%。在因上消化道症状接受胃镜检查且无异常发现的患者中，存在餐后不适综合征(postprandial distress syndrome, PDS)症状的患者(特别是有早饱症状者)十二指肠黏膜嗜酸细胞明显增多，以光学显微镜下每5个高倍视野嗜酸细胞计数>22为标准，47.3%的PDS患者存在十二指肠黏膜嗜酸细胞增多；十二指肠嗜酸细胞增多与患者过敏史(包括食物过敏)明显相关[4]。十二指肠黏膜的这种隐性嗜酸细胞增多可能与局部环境中细胞因子的改变有关，嗜酸细胞脱颗粒释放主要碱性蛋白(major basic protein, MBP)等数种细胞毒因子以及各种细胞因子[如白细胞介素(IL)-5、IL-13]、化学因子、脂类介质(lipid mediators)、神经介质，可通过MBP影响迷走神经M2受体功能和神经介质(如神经生长因子)的作用，导致平滑肌活性增加；嗜酸细胞可直接或通过释放MBP使肥大细胞脱颗粒，释放脂类介质和白三烯(leucotrienes)，刺激平滑肌收缩；嗜酸细胞还可通过刺激T细胞、调节T细胞的极化状态参与外周免疫反应[4-5]。FD患者胃窦黏膜中嗜酸细胞增多和脱颗粒现象并不明显[6]，因此，十二指肠黏膜嗜酸细胞增多在FD的发病中可能更具意义[5-6]。

二、免疫反应是PI-FD的主要发病机制

2002年6月在西班牙Baix Empordà 县小镇爆发急性沙门菌胃肠炎，对其中677例感染者和1 201名非感染者连续随访1年，发现感染后1年消化不良患病率为13.4%，而对照组(非感染者)患病率仅为2.6%，两组感染事件前消化不良患病率无明显差异(2.5%对3.8%)；该人群中感染后肠易激综合征(post-infectious irritable bowel syndrome, PI-IBS)的患病率与PI-FD类似；在PI-FD和PI-IBS患者中，同时有消化不良和肠道症状者占36%[7]。PI-FD患者十二指肠黏膜中可见T细胞，特别是CD8+细胞局灶聚集，上皮隐窝内CD4+细胞减少、 CD68+细胞(巨噬细胞)增多，表明急性炎症后患者周围免疫反应力下降[8]。免疫调节异常可能是功能性胃肠病重叠综合征的病理生理机制之一[9]。

肥大细胞通过释放多种细胞因子和介质参与炎症免疫反应。国内研究[10]发现，FD患者胃窦黏膜肥大细胞计数明显高于健康志愿者，且与Hp感染、胃黏膜炎症有明显关系。PI-FD和非特异性FD患者胃窦黏膜肥大细胞计数均较健康人增加；与非特异性FD患者相比，PI-FD患者胃窦黏膜组织慢性炎症计分较高，毗邻神经纤维的活化肥大细胞数明显增加，感染性炎症后肥大细胞活化释放的组胺、类胰蛋白酶等介质可能参与了PI-FD症状的产生[11]。此外，FD患者十二指肠黏膜中肥大细胞和脱颗粒肥大细胞计数明显增加，表明十二指肠黏膜肥大细胞也可能参与了FD的发病[12]。

肠嗜铬细胞(enterochromaffin cells, EC细胞)及其释放的5-羟色胺(5-HT)在IBS发病中的作用已得到证实。近年研究表明，EC细胞在FD的发病中同样发挥重要作用[11,13]。FD 患者近端胃黏膜中5-HT免疫染色阳性细胞数明显高于健康志愿者，且与胃黏膜炎症程度有关[13]；在PI-FD患者中，胃窦黏膜EC细胞数、毗邻神经纤维的EC细胞数和黏膜中5-HT含量均明显高于非特异性FD患者和健康对照者，这种针对感染后轻度炎症的反应性EC细胞增多、5-HT释放增加可通过改变胃肠道分泌运动神经元活性而影响胃肠运动和分泌功能，引起消化不良症状[11]。

三、免疫反应参与Hp感染相关FD的发病

Hp感染和FD的关系仍存争议，根除Hp感染可使少部分FD患者获益[14]。与Hp阴性FD患者相比，伴有Hp感染的FD患者十二指肠黏膜上皮内淋巴细胞明显增多[15]；即使Hp根除后，部分患者局部炎症免疫细胞浸润仍可持续存在，持续的免疫激活可能是部分患者在Hp根除后消化不良症状仍得不到缓解的原因之一[14]。Toll 样受体2(Toll-like receptor 2, TLR2)是一种主要参与识别病原微生物产物和炎性组织损伤、介导感染免疫和炎症信号转导的天然受体蛋白，Hp感染的胃上皮中存在TLR2表达。日本学者的研究[16]发现，Hp感染对FD的影响与患者先天免疫激活状态相关基因多态性有关，TLR2基因-196至-174 del 携带状态与Hp感染后发生FD特别是PDS的易感性呈负相关。IL-17被认为在获得性免疫与先天免疫之间发挥连接作用，IL-17F 基因多态性也影响Hp感染患者发生FD及其亚型的易感性[17]。这些资料表明，局部免疫反应参与了Hp感染相关FD的发病。

免疫反应除介导特定病原菌感染和Hp感染相关FD外，来自非洲尼日利亚的研究[18]提示，炎症免疫反应还可能参与了一些未知原因或非特异性感染相关FD的发病。研究[19]还发现，Hp 阴性FD患者也存在外周血单核细胞介导的多个细胞因子参与的免疫激活现象。

四、免疫反应与FD症状的病理生理联系

FD症状的病理生理机制包括胃排空延迟、胃近端感觉功能下降和内脏高敏感。FD患者的十二指肠黏膜嗜酸细胞通过释放介质直接作用、或通过影响肥大细胞脱颗粒而影响神经-平滑肌功能，导致消化不良症状产生[4-5]。在拟诊为PI-FD的患者中，早饱、体质量下降和恶心、呕吐症状较为常见，67%的患者有胃顺应性受损，这种功能改变与胃内氮能神经元功能下降有关[20]。研究发现，上腹痛综合征患者腹痛的严重程度与胃黏膜肥大细胞数量相关[21]；在FD患儿中，胃黏膜肥大细胞数量增加与胃排空延迟明显相关[22]；在Hp阴性FD患者中，外周血单核细胞释放的细胞因子[肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-1β和IL-10]和CD4+α4β7+CCR9+T细胞(一种小肠归巢淋巴细胞)与FD 患者的疼痛、恶心、呕吐等症状以及胃排空延迟明显相关[19]。但从整体看，对于局部和系统免疫反应与FD、PI-FD症状的病理生理联系，还需进行全面、系统的研究。

五、免疫反应对FD治疗的潜在价值

一项对FD患儿的回顾性研究资料表明，半数存在十二指肠嗜酸细胞浸润的FD患儿经H2受体拮抗剂雷尼替丁与H1受体拮抗剂羟嗪联合治疗有效，无效患者中绝大多数(89%)经口服色甘酸钠治疗有效[23]。近期有学者提出：对确有十二指肠嗜酸细胞增多的FD患者，是否可以像治疗嗜酸性食管炎那样选择糖皮质激素？抗炎生物制剂如针对特异性ILs的制剂可否用于阻断嗜酸细胞浸润并减轻症状[24]？这一设想提示从阻断免疫反应的角度探讨难治性或特殊类型FD的治疗具有一定的前景。对PI-FD患者而言，抗炎治疗有可能获益，但仍需全面评估糖皮质激素和生物制剂治疗这类患者的效价比以及可能存在的不良反应风险。可喜的是，已有动物实验资料显示中药对FD模型大鼠的免疫功能具有一定改善作用[25-26]，进一步的临床研究尚有待开展。

参考文献

1 Holzer P. Sensory neurone responses to mucosal noxae in the upper gut: relevance to mucosal integrity and gastrointestinal pain[J]. Neurogastroenterol Motil, 2002, 14 (5): 459-475.

2 Park MI, Camilleri M. Is there a role of food allergy in irritable bowel syndrome and functional dyspepsia? A systematic review[J]. Neurogastroenterol Motil, 2006, 18 (8): 595-607.

3 Ciprandi G, Canonica GW. Incidence of digestive diseases in patients with adverse reactions to foods[J]. Ann Allergy, 1988, 61 (5): 334-336.

4 Walker MM, Salehian SS, Murray CE, et al. Implications of eosinophilia in the normal duodenal biopsy - an association with allergy and functional dyspepsia[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2010, 31 (11): 1229-1236.

5 Rothenberg ME, Cohen MB. An eosinophil hypothesis for functional dyspepsia[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007, 5 (10): 1147-1148.

6 Talley NJ, Walker MM, Aro P, et al. Non-ulcer dyspepsia and duodenal eosinophilia: an adult endoscopic population-based case-control study[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007, 5 (10): 1175-1183.

7 Mearin F, Pérez-Oliveras M, Perelló A, et al. Dyspepsia and irritable bowel syndrome after a Salmonella gastroenteritis outbreak: one-year follow-up cohort study[J]. Gastroenterology, 2005, 129 (1): 98-104.

8 Kindt S, Tertychnyy A, de Hertogh G, et al. Intestinal immune activation in presumed post-infectious functional dyspepsia[J]. Neurogastroenterol Motil, 2009, 21 (8): 832-e56.

9 Kim SE, Chang L. Overlap between functional GI disorders and other functional syndromes: what are the underlying mechanisms? [J]. Neurogastroenterol Motil, 2012, 24 (10): 895-913.

10朱良如, 李启祥, 侯晓华. 功能性消化不良患者胃粘膜肥大细胞的增加[J]. 胃肠病学, 2002, 7 (1): 27-29.

11Li X, Chen H, Lu H, et al. The study on the role of inflammatory cells and mediators in post-infectious functional dyspepsia[J]. Scand J Gastroenterol, 2010, 45 (5): 573-581.

12Song S, Song Y, Zhang H, et al. Increased counts and degranulation of duodenal mast cells and eosinophils in functional dyspepsia - a clinical study[J]. Med Glas (Zenica), 2014, 11 (2): 276-282.

13朱良如, 钱伟, 侯晓华. 功能性消化不良患者肠嗜铬细胞数量及功能改变[J]. 中华消化杂志, 2006, 26 (9): 583-585.

14Fock KM. Functional dyspepsia,H.pyloriand post infectious FD[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2011, 26 Suppl 3: 39-41.

15Gargala G, Lecleire S, François A, et al. Duodenal intraepithelial T lymphocytes in patients with functional dyspepsia[J]. World J Gastroenterol, 2007, 13 (16): 2333-2338.

16Tahara T, Shibata T, Wang F, et al. Genetic Polymorphisms of Molecules Associated with Innate Immune Responses, TRL2 and MBL2 Genes in Japanese Subjects with Functional Dyspepsia[J]. J Clin Biochem Nutr, 2010, 47 (3): 217-223.

17Arisawa T, Tahara T, Shibata T, et al. Genetic polymorphisms of molecules associated with inflammation and immune response in Japanese subjects with functional dyspepsia[J]. Int J Mol Med, 2007, 20 (5): 717-723.

18Nwokediuko SC, Ijoma UN, Obienu O, et al. High degree of duodenal inflammation in Nigerians with functional dyspepsia[J]. Clin Exp Gastroenterol, 2013, 7: 7-12.

19Liebregts T, Adam B, Bredack C, et al. Small bowel homing T cells are associated with symptoms and delayed gastric emptying in functional dyspepsia[J]. Am J Gastroenterol, 2011, 106 (6): 1089-1098.

20Tack J, Demedts I, Dehondt G, et al. Clinical and pathophysiological characteristics of acute-onset functional dyspepsia[J]. Gastroenterology, 2002, 122 (7): 1738-1747.

21鲍丽静, 刘克伟, 朱海杭. 胃黏膜肥大细胞与功能性消化不良罗马Ⅲ分型的相关性研究[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2013, 22 (8): 763-764.

22覃肇源, 叶辉霞, 何真. 功能性消化不良患儿胃黏膜肥大细胞与胃排空的关系[J]. 实用儿科临床杂志, 2011, 26 (19): 1503-1505.

23Friesen CA, Sandridge L, Andre L, et al. Mucosal eosinophilia and response to H1/H2 antagonist and cromolyn therapy in pediatric dyspepsia[J]. Clin Pediatr (Phila), 2006, 45 (2): 143-147.

24Moshiree B, Barboza J, Talley N. An update on current pharmacotherapy options for dyspepsia[J]. Expert Opin Pharmacother, 2013, 14 (13): 1737-1753.

25翟春涛, 张世霞, 李聚林. 助运除满汤对功能性消化不良(FD)大鼠模型部分免疫功能的影响[J]. 山西中医学院学报, 2009, 10 (5): 14-16.

26徐珊, 徐发莹, 杨敏春, 等. 乐胃饮调整功能性消化不良大鼠应激能力和免疫功能的实验研究[J]. 中华中医药杂志, 2006, 21 (4): 247-248.

(2015-03-02收稿)

·特约文稿·

摘要功能性消化不良(FD)的病因和发病机制尚不明了，近年研究表明免疫反应在食物过敏、炎症相关和感染后FD的发病中起介导作用，十二指肠黏膜嗜酸细胞增多和激活、胃和十二指肠局部炎症免疫细胞浸润、外周免疫反应与胃排空延迟、近端胃感觉功能下降、内脏高敏感和FD症状相关。从阻断免疫反应的角度探讨难治性或特殊类型FD的治疗具有一定的前景。

关键词胃肠疾病；消化不良；免疫；嗜酸细胞；肥大细胞；感染后功能性消化不良

Immunity Mediates the Pathogenesis of Functional DyspepsiaFANGXiucai.DepartmentofGastroenterology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing(100730)

AbstractThe etiology and pathogenesis of functional dyspepsia (FD) are still unknown, recent studies showed that immune responses play a mediation role in the pathogenesis of food allergy, inflammation-related and post-infectious FD. The increased and activated eosinophils in duodenal mucosa, the infiltration of inflammatory immune cells in gastric and duodenal mucosa, and the peripheral immune responses are correlated with delayed gastric emptying, decrease of sensory function of proximal stomach, visceral hypersensitivity and FD symptoms. Strategies that suppress immune response might be prospective for subset of FD patients with evidences of immune dysregulation.

Key wordsGastrointestinal Diseases;Dyspepsia;Immunity;Eosinophils;Mast Cells;

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.05.001