P2Y12受体抑制剂在冠心病中的应用进展

徐俊松 蒋峻

●综述

P2Y12受体抑制剂在冠心病中的应用进展

徐俊松 蒋峻

冠心病临床中可分为慢性心肌缺血综合征和急性冠状动脉综合征。它们的共同特征是动脉粥样硬化斑块破裂或表面溃烂，使内皮下基质暴露并与血小板表面受体结合，从而激活血小板。激活后的血小板作为始动因子，通过黏附、聚集和释放形成白色血栓。而后由于管腔狭窄增加使血流变缓，并使局部凝血酶积蓄而形成红色血栓。抗血小板药物可通过不同途径阻断血小板的聚集和激活，能够有效防止冠状动脉粥样硬化血栓形成，已被认为是防治冠心病血栓形成非常重要的手段。近年来，冠心病抗血小板治疗已经取得了较大的进展。本文就选择性P2Y12受体抑制剂在冠心病中的应用进展做一综述。

1 血小板膜蛋白P2Y12受体的结构和功能

血小板的功能主要是促进止血和加速凝血,同时还维护毛细血管壁的完整性[1]。通常在血管受到损伤后的整个止血过程中，血小板的活化起到非常重要的作用。血小板浆膜表面有3个ADP受体（P2Y1、P2Y12和P2X1受体），其中P2Y12受体在血小板激活过程中起到了重要的作用[2]。血小板膜蛋白P2Y12受体是ADP受体两个重要的止血及凝血介质之一[3]，其受体基因位于人类3号染色体q24-25，表达于血管平滑肌的内皮细胞,存在于血小板的外膜。

一般在血管受到损伤时，其内皮细胞层首先断裂，导致内皮下一些胶原蛋白及玻璃黏连蛋白等暴露，并在损伤部位与血小板黏附产生相互作用，使血小板的形状发生改变，在这一过程中同时产生血栓烷A2及引起包含ADP、α-颗粒等介质的血小板致密颗粒的释放，其颗粒含有纤维蛋白原、V因子及血小板选择蛋白。这些介质与血小板产生互相作用，引起血小板的变形及肌动蛋白细胞支架结构的重组，同时在血栓处形成网状结构，导致血栓形成。P2Y12受体拮抗剂通过抑制P2Y12受体，干扰ADP介导的血小板活化。

2 P2Y12受体拮抗剂

P2Y12受体拮抗剂有噻吩吡啶类和非噻吩吡啶类药物。噻吩吡啶类药物有噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷。非噻吩吡啶类药物为新研发的P2Y12受体拮抗剂，有替格瑞洛和坎格雷洛。

2.1 噻吩吡啶类药物

2.1.1 噻氯匹定和氯吡格雷目前临床上应用的口服噻吩吡啶类药物有噻氯匹定和氯吡格雷。噻氯匹定和氯吡格雷均是前体药物，需肝脏细胞色素P450（CYP450）酶代谢形成活性代谢物，与P2Y12受体不可逆结合。噻氯匹定虽有较强的抗血小板作用，但起效慢且有皮疹、粒细胞减低等不良反应。其后研发出的氯吡格雷具有抗血栓强和快速起效的特性。氯吡格雷在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、不稳定性心绞痛（UA）/非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）及经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者中应用广泛，该类药物通过不完全地抑制ADP诱导的血小板聚集发挥作用。临床上已逐渐取代噻氯吡啶。但由于受肝脏代谢酶基因多态性影响，在常规剂量下，氯吡格雷对血小板的抑制作用具有个体差异，且对部分患者无效，即所谓的氯吡格雷抵抗[5]。

另外由于机体对噻吩吡啶类药物的代谢作用，此类药物在机体内的起效时间较慢，因此，对于PCI术后需要快速抑制血小板聚集作用的患者来说，这是一个缺陷。尽管增加氯吡格雷的负荷量可加快抑制血小板的作用，但最大抑制作用仍会滞后数小时。除了起效时间慢，由于氯吡格雷的活性代谢产物不可逆地抑制其靶受体，停药后作用消除时间至少在5d以上，因此，服用氯吡格雷的患者若接受外科手术，如不及时停药，可增加出血倾向。

2.1.2 普拉格雷类似于噻氯吡啶与氯吡格雷，普拉格雷也是一类前体药物，需经肝脏的生物转化方能发挥抗血小板的药理作用。普拉格雷口服后在胃肠道内可快速吸收，生物个体差异小，吸收后被酯水解为无活性的代谢物，再在肝脏内经CYP450酶系（主要为CYP3A与CYP2B6）转化为活性代谢物。氯吡格雷口服吸收后经酯解为无活性的代谢物，再在肝脏中转化为活性形式，药理作用会降低;而普拉格雷经肝脏转化后具有更强的药理作用[6]。普拉格雷降低ADP诱导的血小板凝集作用强于氯吡格雷，起效时间快于氯吡格雷，两药均不可逆地抑制靶受体，因此普拉格雷停药后药效消除会有滞后。使用普拉格雷的患者，75%以上血小板功能在停药后7d恢复至极限值，而使用氯吡格雷的患者为5d。

与氯吡格雷相比，普拉格雷在血小板抑制上更具优势。Alexopoulos等[7]在一个对PCI术后患者的研究中发现，普拉格雷比高剂量的氯吡格雷更易降低血小板的高反应性（HTPR），尤其是对于CYP2C19*2基因携带者（CYP2C19*2基因为细胞色素P450 2C19的主要突变位点之一，被认为与氯吡格雷抵抗有密切关系）。该研究从PCI术后伴随HTPR的210例患者中随机抽取71例，分别给予普拉格雷10mg/d或氯吡格雷150mg/d，以VerifyNow法检测血小板功能，并实时检测CYP2C19*2基因的携带情况。结果显示，普拉格雷组的血小板反应性低于氯吡格雷组。不管是所有患者还是CYP2C19*2基因携带者，或是非CYP2C19*2基因携带者，普拉格雷组的HTPR率低于氯吡格雷组。

2.2 非噻吩吡啶类药物

2.2.1 坎格雷洛结构类似三磷酸腺苷（ATP），在机体内可逆性抑制P2Y12受体[8]。与氯吡格雷和普拉格雷不同，坎格雷洛不需要肝脏生物转化为活性代谢产物，因此起效快，药效强度与静脉注射剂量呈正比，半衰期为3～5min，停止给药后血小板功能可在60min内恢复[9]。2009美国心脏协会（AHA）会议报道了CHAMPIONPLATFORM研究[10]及CHAM PIONPCI研究[11]的结果。CHAMPIONPLATFORM研究结果发现，坎格雷洛组与安慰剂组主要终点事件（全因死亡、心肌梗死或48h内紧急血运重建）的发生率差异无统计学意义（7.0%vs8.0%，P＝0.17），但对肌钙蛋白未升高的患者，坎格雷洛组可减少主要终点事件的发生率（4.6%vs7.2%，P＝0.03）。两组全因性死亡及支架内血栓的发生率差异存在显著统计学意义（0.2%vs0.7%，P＝0.02； 0.2%vs 0.6%，P＝0.02）。坎格雷洛组的腹股沟血肿＞5cm的发生率显著高于安慰剂组（4.3%vs 2.7%，P＝0.001）。由此可见坎格雷洛组显著降低次要终点全因性死亡、支架内血栓的发生率。但是，此药的给药方式为静脉注射，不利于冠心病患者长期口服治疗。

2.2.2 替格瑞洛替格瑞洛是首个可供口服的P2Y12抑制剂，与噻吩吡啶类的氯吡格雷、普拉格雷不同，属环戊基三唑并嘧啶，可与ADP竞争性结合P2Y12受体，发挥可逆性的抗血小板作用。替格瑞洛不是前药，口服吸收迅速，血小板抑制作用较氯吡格雷更早、更强，作用更持久，同时个体间变异低。由于它是可逆性抑制P2Y12受体，因而血小板功能在停药后短时间内可迅速恢复[12]。

ONSET/OFFSET研究结果提示，替格瑞洛对IPA作用强于高负荷剂量氯吡格雷，起效快，维持好，且停药后迅速代谢[13]。PLATO研究结果提示，对于有或无ST段抬高的急性冠状动脉综合征患者，替格瑞洛比氯吡格雷能更显著地降低由血管性疾病、心肌梗死或中风引起的死亡率，而不会增加总的严重出血率，但可增加非手术性出血率[14]。另一项研究表明，200例动脉粥样硬化患者，替格瑞洛各剂量组服药后第1天即起效，均可完全抑制ADP诱导的血小板凝集作用，口服2～4h后血小板凝集抑制作用达峰值;而氯吡格雷对血小板凝集抑制作用不到替格瑞洛的20%。高剂量组抑制血小板凝集作用为90%～95%，低剂量组的抑制作用为60%。

此外，患者对替格瑞洛耐受性良好。替格瑞洛为ADP类似物，在体内代谢为腺苷，虽对一些反应性气道功能障碍的患者，腺苷可致呼吸困难，还可导致心动过缓。但有研究表明替格瑞洛虽然增加患者呼吸困难和心动过缓发生率，但大多数发作持续时间＜1周[15]。

基于PLATO研究证据，2011年ESC NSTE-ACS指南更新推荐:如无禁忌证，急性冠状动脉综合征患者首选替格瑞洛(180 mg负荷量，90 mg，2次/d）和普拉格雷（60 mg负荷量,10 mg,1次/d）（Ⅰ类，B级），患有糖尿病的患者首选普拉格雷可使患者有更多获益，氯吡格雷仅推荐用于不能服用前两种药物的患者。替格瑞洛（首次180mg负荷量，次日始90mg，2次/d）被推荐应用于中高危患者和未知病变情况的患者[16-17]。2012年中国PCI指南已将新型P2Y12抑制剂尤其是替格瑞洛作为急性冠状动脉综合征患者抗血小板治疗的推荐药物。

3 展望

作为新型抗血小板聚集药物，新型P2Y12抑制剂是不需肝脏激活的活性药物，作用起始快；而且其与血小板受体的结合可逆，这对于急性冠状动脉综合征患者出血危险性的降低十分有益；在对氯吡格雷低反应的患者中替格瑞洛具有有效性；在抗血栓治疗过程中所伴随的出血问题上，与传统的噻吩吡啶类药物氯吡格雷相比，非噻吩吡啶类药物尤其是替格瑞洛在治疗中并没有发生大出血的增加，尽管替格瑞洛治疗还伴随了其他不良反应（包括呼吸困难、心室间歇以及血清尿酸以及肌酐水平的增加等）的发生，但是这些不良反应的发生大部分是短暂的，患者可以耐受的，而且可以通过中断治疗而终止。显然，新一代的P2Y12拮抗剂是一类非常有前景的药物，具有良好的临床有效性和合理的安全性，对急性冠状动脉综合征的抗血小板治疗将产生很大的影响。

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2014-04-17）

（本文编辑：马雯娜）

310007中国人民解放军第一一七医院干部科，浙江大学医学院附属第二医院心内科（蒋峻）

蒋峻，E-mail：drjayj@hotmail.com