前列腺癌内分泌治疗现状及进展

吴畏 陈运 王伟 魏灿 张艳斌

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤之一。最近一项统计显示，PCa的发病率在全球所有男性肿瘤中位居第二，其发病高峰在70岁左右［1］。而在美国，PCa的发病率已经超过肺癌成为危害男性健康的“第一肿瘤”。PCa是一种雄激素依赖性肿瘤，内分泌治疗作为PCa的一种重要治疗方式，受到了国内外相关专家的广泛关注，近年来有关内分泌治疗的进展亦有大量的文献报道。在美国，新近诊断的PCa患者中，约30%的患者选择内分泌治疗［2］。本文结合近年来国内外相关最新文献研究报道，对PCa的内分泌治疗作一总结分析。

一、内分泌治疗的机制

早在19世纪，便有研究发现手术去势联合雌激素应用可有效延缓转移性PCa的进展，PCa细胞如果失去雄激素的持续刺激便会发生凋亡，首次证实了PCa对雄激素去除的高度反应性，由此开辟了内分泌治疗肿瘤的新方法，研究者被授予诺贝尔医学奖。雄激素包括雄烯二酮、脱氢表雄酮及睾酮，其中睾酮的活性最强。人体血浆中的睾酮约90%～95%来源于睾丸，其余少量来源于肾上腺。下丘脑和垂体对激素接受负反馈调节，当雌激素水平或睾酮水平上升时，可抑制下丘脑及腺垂体释放促黄体生成素释放激素（LHRH）及促黄体生成素（LH），使得雄激素产生的量减少。内分泌治疗通过阻断雄激素的产生及其作用途径、增强负反馈调节，有效降低雄激素对前列腺正常组织以及PCa细胞的作用，从而达到预期治疗目的。

二、内分泌治疗适应证

按照美国临床肿瘤协会指南［3］，PCa内分泌治疗适应证包括：①转移性PCa，包括N1和M1期；②局限性早期或晚期PCa，缺乏指征无法行根治性前列腺切除术或根治性放射治疗者；③拟行根治性前列腺切除术或根治性放射治疗的患者，可在根治性治疗前行辅助内分泌治疗以达到缩小肿瘤范围等效果；④行根治性前列腺切除术或根治性放射治疗后可选用内分泌治疗作为辅助治疗手段；⑤规范化治疗后局部复发，但依据情况无法再次行局部治疗者。

三、内分泌治疗方案

1.去势治疗：去势治疗的目的在于通过去势降低体内雄激素的分泌水平，从而达到抑制PCa细胞生长的效果。一般认为，以去势治疗前的水平为基准监测血清睾酮指标，降低5%～10%可评估为达到去势水平。去势治疗包括手术去势和药物去势。①手术去势：手术去势可选取普通双侧睾丸切除术和双侧包膜内睾丸切除术两种方法，两种术式无明显差异，但后者因能使患者在感观上认为保留了睾丸，一定程度上降低了心理创伤，两者均能短期内迅速降低睾酮水平，是去势的标准治疗方法之一。但去势仅去除了睾丸分泌的雄激素，无法抑制肾上腺皮质分泌的雄激素，一定程度上限制了治疗效果。对于需快速降低睾酮的患者是一种可优先选择的方案，另外由于其可在局部麻醉下进行手术，费用低，可操作性强，在一些二三线城市及经济欠发达地区是最常用的治疗方法。②药物去势：药物去势指应用药物使得患者体内雄激素浓度下降，从而抑制PCa细胞的生长。常用药物包括促黄体生成素释放激素类似物（LHRH-Analogue，LHRHA）、LHRH拮抗剂、雌激素以及其他类似物等。

LHRH-A是人工合成的黄体生成素释放激素，能与脑垂体促性腺激素分泌细胞上的受体结合，其作用机制可总结为：①LHRH-A应用初始阶段可短暂性地促进LH和睾酮的产生，直到LH和卵泡雌激素（FSH）耗竭，最终可使睾酮浓度下降至去势水平；②降低靶细胞促性腺激素受体的敏感性从而产生直接作用，睾酮浓度在用药后迅速升高，3～5d开始下降，至第3～4周达到去势水平；③人工合成的LHRH-A与垂体亲和力更强，长期大剂量使用可造成垂体促性腺激素衰竭，降低LHRH的调节功能，从而起到选择性药物垂体切除作用。LHRH-A常用药物有亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林等，疗效基本相同，由于可以不切除患者睾丸，在欧美国家已逐渐取代手术去势。值得注意的是，首次应用LHRH-A因其早期睾酮升高可使患者病情加剧，因此推荐开始治疗前2周服用抗雄激素药物，对于膀胱颈梗阻和骨转移脊髓压迫患者需慎重，应根据患者的综合情况调整治疗方案。对于LHRH-A能否同时抑制肾上腺及睾丸分泌睾酮，手术去势后是否能再使用LHRH-A治疗，国内外存有争议。李炎唐等［4］对9例前列腺睾丸切除后复发或转移的患者使用亮丙瑞林同样有效，引起了争论，反对者认为睾丸切除后再使用药物去势为重复治疗，支持者结合Pabon等［5］的报道认为肾上腺网状带和束状带有LH受体，LHRH-A通过抑制手术去势所不能抑制的肾上腺LH受体从而达到治疗目的。关于LHRH-A的作用机制还需要更多的基础研究加以阐明。

LHRH受体拮抗剂可直接与垂体的LHRH受体竞争性结合，快速引起LH、FSH及睾酮的下降，是目前较新的内分泌治疗药物。一项研究表明，LHRH拮抗剂不会引起血睾酮的一过性升高，避免了LHRH-A治疗初期的睾酮反弹效应，且临床疗效优于LHRH-A［6］。另一项研究结果显示其临床疗效与联合雄激素阻断疗效基本相同，但随着使用时间的延长，该药物出现过敏反应的几率会相应增加［7］。与LHRH-A一样，其阻滞作用是可逆的，在治疗终止后，垂体性腺功能可以得到恢复。

雌激素及其类似物可通过下丘脑-垂体-性腺轴的负反馈调节LHRH及LH的分泌，从而减少睾酮的产生；还可以通过与睾酮竞争雄激素受体，抑制睾酮对于PCa细胞的影响；同时也可对PCa细胞产生直接毒性，促进癌细胞的凋亡。其作为一种经典的内分泌治疗方法曾被广泛应用，但在临床治疗过程中其心血管方面的不良反应率明显增加，目前EAU、CUA将其列为二线内分泌治疗方案。

2.抗雄激素治疗：抗雄激素治疗是指运用抗雄激素药物与内源性雄激素竞争靶器官上的雄激素受体，抑制双氢睾酮进入细胞核，抑制促性腺激素的作用，对雄激素产生的胞内效应产生阻断作用，从而降低雄激素水平；并可启动细胞凋亡，抑制细胞增殖。

根据化学结构的不同，抗雄药物分为甾体类和非甾体类两种。甾体类抗雄药物以醋酸环丙孕酮（cyproterone acetate，CPA）为代表，除了能阻断雄激素受体外，还具有孕激素和糖皮质激素活性，抑制垂体分泌促性腺激素及肾上腺分泌雄激素，另外高浓度的CPA对PCa细胞可产生直接细胞毒性作用。欧洲癌症治疗协作组的Ⅲ期临床随机对照研究表明：与单用雌激素药物相比，CPA组的中位生存期无明显差异，但不良反应较少，耐受性好［8］。非甾体类抗雄药物（nonsteroidal antiandrogen，NSAA）只能单一阻断雄激素受体，在体内无激素活性，常用药物有氟他胺、比卡鲁胺等，由于其不降低睾酮水平，服药过程中患者的性能力及体能并无明显变化，且骨质疏松及心血管疾病发生几率明显降低［9］，主要毒副作用包括男性乳房发育、潮热等。相关研究［10］证实NSAA与LHRH-A在生存期比较上无统计学差异，但毒副作用发生率略高于LHRH-A，CPA单药治疗比LHRH-A效果差。有学者认为比卡鲁胺在安全性与耐受性上均高于氟他胺［11］，基于以前的对比研究大多选择氟他胺作为NSAA代表药物，故不能充分说明NSAA与LHRH-A两者比较何种更具优势，需要进一步的临床试验研究加以证实。由于单一抗雄不能完全阻断体内雄激素，临床上已较少单一使用抗雄药物治疗，更多的是与去势联合治疗，故CUA不推荐抗雄激素单药治疗方案。近年来，随着PCa内分泌治疗的不断进展，一些新兴的抗雄药物也被逐渐应用于临床，如醋酸阿比特龙（ZYTIGA）：醋酸阿比特龙在体内转化为雄激素生物合成抑制剂阿比特龙，抑制CYP17（此酶在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达，为雄激素生物合成所需）；恩杂鲁胺（enzalutamide）：雄激素受体抑制剂，能竞争性抑制雄激素与受体的结合，并且能抑制雄激素受体的核转运和该受体与DNA的相互作用。

3.最大限度雄激素阻断（maximal androgen blockade，MAB）：MAB 又 称 联 合 雄 激 素 治 疗 （combined androgen blockade，CAB），是指同时阻断来源于睾丸及肾上腺的雄激素，并拮抗雄激素受体的治疗方法。该方案1983年由Labrie首次提出，现临床上常用的方法为药物去势联合抗雄激素治疗，例如戈舍瑞林联合比卡鲁胺应用。研究表明，与单一去势相比，MAB可以稍稍提高PCa患者的生存期［12］，但同时也大大增加了治疗费用，并提高了不良反应发生率，影响患者生存质量。因此，EAU指南不推荐其作为一线治疗，建议作为备选方案，可以在患者去势后血睾酮没有明显下降时使用 MAB方案［13］。

4.间 歇 内 分 泌 治 疗 （intermittent hormonal therapy，IHT）：IHT指PCa患者持续采用内分泌治疗直至睾酮下降至去势水平，维持数月后停止治疗，根据肿瘤的发展情况再重复开始内分泌治疗，治疗期-治疗间歇期-治疗期循环进行。IHT的治疗机制是在体内雄激素低水平状态下，PCa细胞通过补充的雄激素获得抗凋亡潜能，并可继续生长，得以延长PCa进展到激素非依赖阶段的时间。IHT能有效提高患者的生活质量，降低治疗成本，可延长肿瘤由雄激素依赖进展到非依赖性的时间，与传统的治疗相比有一定的生存优势。Conti等［14］对IHT及持续内分泌治疗 （continuous hormonal therapy，CHT）比较研究后发现，IHT组患者性功能下降发生率低于CHT组。另一项研究［15］比较后发现，对于局部晚期或转移性PCa患者，IHT和CHT治疗的生存期无明显差异，但IHT组的生活质量及耐受性明显高于CHT组。姚林等［16］的临床研究也支持上述观点，并认为IHT更为适合Ⅲ期以内的患者。对于IHT的停药标准及开始治疗时机争议较大，目前国内外主要依据经验和正在开展的临床试验，观察指标包括治疗前的PSA水平、临床分期、是否转移、内分泌治疗的耐受性等。Gleave等［17］建议对于已经出现转移且治疗前PSA水平较高的患者，当PSA＞20μg／L时需要重新开始治疗；对于有局部复发且治疗前PSA水平稍高的患者，当PSA＞6μg／L时需要重新开始治疗；而对于根治性前列腺切除术后复发的患者则应更早开始进行内分泌治疗。国内推荐停止治疗标准为PSA≤0.2μg／L，持续3～6个月，当PSA＞4μg／L后开始新一轮治疗［18］。但最近一项国外研究［19］认为PSA≤1μg／L时停药是安全有效的，对于局限性PCa患者，其治疗时间可少于3个月，但对于已有肿瘤转移的患者，其治疗时间应持续至少8个月。IHT的治疗模式多采用MAB方法，亦可采用药物去势，值得注意的是手术去势不属于IHT治疗范围，切除睾丸本身就是一种持续抑制睾酮状态。IHT的治疗方案现已被广泛应用，但还缺乏大样本及长期的临床对照试验，对此国内外学者存有争议，主要表现在：①IHT与CHT比较是否能延长患者生存期，能否替代CHT；②在IHT治疗间歇期肿瘤是否会加速进展；③停用及开始治疗时，除PSA以外是否有更准确的检测指标；④对非雄激素依赖性患者行IHT治疗是否会加速病灶发展转移；⑤IHT是否可加速雄激素依赖性向非激素依赖性的发展。

5.根治术前新辅助内分泌治疗（neoadjuvant hormonal therapy，NHT）：根治术前NHT指在根治性前列腺切除术手术前进行内分泌治疗，以缩小肿瘤体积、降低PCa切缘阳性率、降低临床分期、降低局部复发率等，从而得以提高生存率。适合于T2及T3期PCa患者。NHT临床上多采用LHRH-A和MAB方案，也可单用LHRH-A或抗雄激素药物，以MAB方案疗效显著，持续3～9个月。研究表明NHT可以降低肿瘤临床分期、淋巴结浸润率和手术切缘阳性率，但不能显著延长手术后肿瘤无进展生存期以及总生存期［2］。

6.辅助内分泌治疗（adjuvant hormonal therapy，AHT）：AHT是指根治性前列腺切除术后或根治性放射治疗后采用内分泌治疗作为辅助治疗手段。其目的在于治疗切缘残余肿瘤病灶、残余阳性淋巴结、微小转移病灶，从而得以延长患者生存期。AHT适应证：①根治性前列腺切除术后病理切缘（＋）；②术后病理淋巴结转移（＋）；③术后病理分期为T3或高危T2；④局限性高危PCa，在根治性放疗后可进行AHT；⑤局部晚期PCa放射治疗后。治疗时机多主张术后或放射治疗后立即进行，方式有MAB、抗雄药物治疗、去势治疗。Solberg等［20］临床研究发现根治性放疗联合内分泌治疗对局限性PCa有较好的疗效。另一项研究［21］提示局限性PCa放疗后长期的内分泌治疗对降低生化复发、局部复发以及肿瘤的远处转移有显著作用。多数文献报道AHT能延缓疾病进展，但能否提高患者生存率需进一步临床研究，治疗时机及时限的控制多依赖经验、患者的经济能力及耐受性，尚无统一标准。

四、PCa内分泌治疗相关争议问题的研究进展

目前，内分泌治疗已经成为中晚期PCa的主要治疗方法。但目前对于PCa内分泌治疗的时机、方案的选择等问题仍存在很多争议，尚无标准完善的治疗方案。

PCa内分泌治疗时机的选择一直没有相对统一的意见。在早期即行内分泌治疗可以有效缓解症状并且延缓疾病的发展，但其可能因不必要的过度治疗造成较为严重的并发症；而在患者出现临床症状提示疾病已经进展时再行延迟内分泌治疗虽可在一定程度上减少相关并发症的发生，但很可能耽误了治疗的最佳时机。廖华强等［22］认为在早期内分泌治疗和延迟内分泌治疗的选择上，必须客观严格地评估两种治疗方案的治疗效果和潜在不良反应，根据患者的综合情况选择合适的治疗方案。

治疗方案的选择上，单纯去势治疗和MAB的取舍同样存在争议，Kawakami等［23］认为：对于C期或局部晚期的PCa患者，选择MAB作为首选方案可实现对PCa的长线控制，并且可以延缓其发展。但抗雄药物可能会引发PCa雄激素受体突变，从而导致PCa细胞由雄激素敏感型转变成雄激素非依赖型。国外一项研究发现去势联合抗雄药物方案治疗PCa的雄激素受体突变发生几率要明显高于单纯去势治疗（5／16vs 1／17）［24］。因此，MAB的安全性仍存在疑问，其需要更多的针对性研究。

PCa的内分泌治疗目前已经过了70余年的发展，期间有3位研究者在此领域获得诺贝尔医学奖，相信经过科研工作者及临床医务人员的深入探索研究，临床试验的广泛开展，更加规范化的PCa内分泌治疗方案也将愈加完善。

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