肝豆汤合驱铜疗法对肝豆状核变性患者生活质量影响的前瞻性研究

张　杰，胡纪源，马心锋，李宗亮，叶群荣，周志华，任明山，洪铭范，潘发明

(1.安徽中医药大学神经病学研究所附属医院，安徽 合肥　230061；2.安徽省立医院神经内科，安徽 合肥　230001；

3.广东药学院附属第一医院神经内科，广东 广州　510080；4.安徽医科大学公共卫生学院，安徽 合肥　230032)



肝豆汤合驱铜疗法对肝豆状核变性患者生活质量影响的前瞻性研究

张杰1，胡纪源1，马心锋1，李宗亮1，叶群荣1，周志华1，任明山2，洪铭范3，潘发明4

(1.安徽中医药大学神经病学研究所附属医院，安徽 合肥230061；2.安徽省立医院神经内科，安徽 合肥230001；

3.广东药学院附属第一医院神经内科，广东 广州510080；4.安徽医科大学公共卫生学院，安徽 合肥230032)

[摘要]目的观察肝豆汤合驱铜疗法对Wilson病(Wilson’s disease, WD)患者生活质量的影响。方法共纳入135例WD患者，在二巯基丙磺酸钠强力驱铜治疗及青霉胺和二巯基丁二酸维持驱铜治疗的基础上，口服肝豆片。治疗前及治疗1年后分别采用WHO生活质量简表评价患者的生活质量，并观察总体疗效。结果与治疗前比较，135例WD患者治疗后WHO生活质量简表的生理领域、心理领域、社会领域、环境领域得分均显著提高(P<0.01)。 135例WD患者中，临床痊愈5例，显效33例，有效88例，无效7例，恶化2例，无死亡病例，总有效率达93.3%。结论肝豆汤口服合驱铜治疗可以明显改善WD患者的生活质量。

[关键词]肝豆状核变性；中西医结合疗法；肝豆汤；驱铜疗法；生活质量；前瞻性研究

肝豆状核变性又称Wilson病(Wilson’s disease, WD)，是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病，是定位于13q14.3的ATP7B基因异常所致。由于铜离子在肝、脑、肾、角膜等组织脏器中沉积，WD患者可出现肝硬化、神经精神症状、肾脏损害及角膜K-F环等临床表现[1]。因其病程慢性迁延、不能根治，导致患者生活质量受到影响。目前人们日益认识到医疗的目的不仅要延长生命，更应注重生活质量，促使和保持个体在躯体、心理、社会功能诸方面的完好状态。以往对WD治疗效果的评价多集中在肝脏、神经系统症状的改善方面，但目前一些曾经被忽视的其他系统症状、生活质量状况等逐渐成为WD研究新的热点。近年来，国外学者开始关注WD患者的生活质量，目前国内仅安徽中医药大学神经病学研究所附属医院前期研究[2]中观察到WD患者生活质量受多种因素影响，且低于正常人。同时，本课题组自2010年8月至2013年1月期间对135例WD患者进行中西医结合治疗，且于治疗前、治疗1年后(再入院时)分别采用WHO生活质量简表(World Health Organization Quality of Life Assessment-Short Version, WHOQOL-BREF)测定其生活质量，进行前瞻性、自身前后对照研究。

1临床资料

1.1诊断标准[3]①家族遗传史：父母系近亲婚配，同胞有WD患者或死于原因不明的肝病；②缓慢进行性震颤、肌僵直、构音障碍等锥体外系症状、体征和(或)肝脏症状；③肉眼或裂隙灯证实有K-F角膜色素环；④血清铜蓝蛋白(ceruloplasmin，CP)<200 mg/L或血清铜氧化酶<0.2活力单位；⑤24 h尿铜排泄量>100 μg(1.56 μmol)；⑥肝铜>250 μg/g。判断：凡完全具备上述1～3项或1项和4项者，可确诊为临床显性型；具备上述3～5项者或3～4项者属无症状型。仅有1～2项或1、3项者，应怀疑WD，必须通过第6项确诊。135例患者均为确诊病例，其中肝型29例，脑型82例，脑-内脏型24例。

1.2纳入标准①年龄≥16岁，具有小学及以上文化水平；②具有阅读本次研究所用量表内容能力，知情同意参与该项研究。

1.3剔除标准根据改良Goldstein严重程度分级标准[4]，以下患者不纳入研究：①无症状的亚临床型患者，即Goldstein日常生活活动能力(activity of daily living, ADL)分级0级；②病情危重的终末期患者，如以急性暴发性肝炎起病的腹型WD患者，肝功能严重受损、高度腹水、高度扭转的脑-内脏型患者等，即Goldstein ADL分级在Ⅳ级以上者。

1.4一般资料135例WD患者均为安徽中医药大学神经病学研究所附属医院经临床确诊的病例，且未经初始正规驱铜治疗，其中男85例，女50例，平均年龄(24.6±20.5)岁，平均病程(4.9±1.0)年。

2方法

2.1治疗方法135例WD患者在首次住院后均接受二巯基丙磺酸钠(sodium dimercaptosulphonate, DMPS)进行强力排铜治疗：DMPS 20 mg/kg加入5%葡萄糖液500 mL静脉滴注，每日1次，6 d为1个疗程，依据24 h尿铜量决定驱铜疗程数，2个疗程间休息2 d，予以补充葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌治疗。肝豆片(安徽大东方药业有限责任公司生产)，每次4片，每日3次，饭后服。根据患者具体病情和并发症，由主管医师酌情给予保护肝功能和脑功能的治疗以及对症治疗。院外继续坚持低铜饮食，口服药物维持治疗，肝豆片+葡萄糖酸锌+青霉胺(penicillamine, PCA)和(或)二巯基丁二酸(dimercaptosuccinic acid, DMSA)。①每日PCA 20 mg/kg，分3次，饭前2 h服，同时配服维生素B610～20 mg。②每日DMSA 40 mg/kg，分2～3次，饭前2 h服，配服等量碳酸氢钠。①组和②组药物每3个月左右交替应用，全程均接受低铜饮食，结合患者病情，进行健康教育，同时配合心理治疗和康复治疗。

2.2疗效标准[4-5]临床痊愈：治疗后ADL分级达到0级者。显效：治疗后ADL分级达Ⅰ级，或症状(构音障碍，吞咽障碍，行走障碍，步态异常，四肢震颤、痉挛，舞蹈样运动，肌僵直或肌张力降低，动作笨拙，脾大，肝功能异常)改善2级以上者。有效：治疗后ADL分级达Ⅱ级，或症状改善1级。无效：治疗后ADL分级改善不足1级，或症状改善不足1级者；恶化：症状反而加重或死亡者。

2.3生活质量测定WHOQOL-BREF[6]包括生理领域、心理领域、社会领域、环境领域共4个领域，包含两个独立分析的问题条目，领域得分按正向计分，领域得分通过计算其所属条目的平均分再乘以4得到。领域得分越高，说明该领域生活质量越好。所有患者均在统一指导语下完成问卷，当场收回，检查问卷质量，若有漏项，需重新询问患者并予补充，资料分析前对数据编码与录入工作进行检查。

3结果

3.1治疗前后WHOQOL-BREF得分比较与治疗前比较，治疗后135例WD患者各领域得分均显著提高(P<0.01)。见表1。

表1　135例WD患者治疗前后WHOQOL-BREF得分比较

注:与治疗前比较，**P<0.01。3.2总体疗效评价135例WD患者中，临床痊愈5例(占3.70%)，显效33例(占24.44%)，有效88例(占65.18%)，无效7例(占5.18%)，恶化2例(占1.48%)，无死亡病例，总有效率达93.3%。其中以流涎、震颤、步行障碍、精神症状、肝功能异常等改善较为显著，构音障碍、吞咽困难、扭转痉挛等改善缓慢；未见严重药物不良反应发生，依从性良好。

4讨论

在临床实践中，与生活质量有关的内容变化，是疗效判定和疾病转归的主要指标，生活质量的测定能够帮助临床医生判断患者受疾病影响最严重的方面，决定治疗方法。而任何一种新的治疗方法或干预措施，最终目的是为了改善患者的健康状况。因此，生活质量已成为评价治疗干预有效性的一个重要指标，尤其对于慢性疾病来说，治疗和干预的主要目标就是为了改善患者的生活质量。在国外，生活质量的研究涉及肿瘤、卒中、心血管疾病、糖尿病、精神病等诸多疾病。WD为遗传性慢性疾患，由于铜代谢障碍，导致大脑、肝脏和肾脏等人体主要脏器内过量铜的沉积，而引发各种临床表现，WD患者生活质量明显低于正常人，尤其在生理领域和心理领域明显低于正常人，其影响因素是多方面的[2]。WD患者存在生理、心理和社会功能障碍[7]，导致其生活质量下降。

肝豆汤是安徽中医药大学神经病学研究所附属医院的经验方，多年来应用于各型WD患者的治疗，是以清热解毒、通腑利尿为治法，以大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三七为主药的中医方剂。现代药理研究也表明，肝豆片中所选6味药皆属低铜高锌类中草药，其中大黄主要含番泻苷元，能刺激大肠壁，促进大肠排空运动以加速排便，从而减少铜离子在肠道中的吸收；大黄、黄连、姜黄、三七均有促进胆汁分泌、稀释胆液、增进胆汁铜排泄的作用；金钱草、泽泻均有利尿解毒的作用；此外，三七等中草药一定程度上均具有抗肝损伤和(或)抗肝纤维化作用，对WD患者肝脏损害有一定的治疗作用[4]255-256。迄今为止，临床上仍缺乏不良反应少、疗效佳且能长期维持治疗的理想西药，当前治疗WD的西药的昂贵费用在一定程度上影响了患者的依从性。此外，国内外都有报道PCA、DMPS及其他驱铜药物在治疗WD过程中，有些患者在初用药物数月内出现神经系统症状加重的情况，但其确切机制尚不清楚，杨文明等[8]认为其机制与铜在体内分布、转移时对组织的刺激有关，也与药物性恶化、胞浆铜致亚细胞毒化有关。而本研究中仅有1例患者出现一过性的神经系统症状加重。传统中医药在本病的治疗上具有疗效较好、花费较少、不良反应少的特点，本研究采用中西医结合治疗WD，科学、合理地应用药物，并结合心理治疗、康复治疗，加强健康教育，故获得良好疗效。

WHOQOL-BREF具有良好的信度和效度。国内尚无将该量表应用于WD疗效判定的相关报道。本研究135例患者治疗后生理领域、心理领域、社会领域和环境领域的得分均显著提高，提示WD患者各领域生活质量均得到明显改善。规范化的中西医结合综合治疗方案是治疗WD的有效方法，可降低WD患者的病残率，促进患者综合功能的改善，使其身心功能得到最大程度的恢复。

参考文献：

[1]Ala A, Walker AP, Ashkan K, et al. Wilson’s disease[J].Lancet, 2007, 369(9559): 397-408.

[2]马心锋,王共强,胡纪源,等.肝豆状核变性患者的生活质量及影响因素[J].中华行为医学与脑科学杂志,2011,20(11):1022-1024.

[3]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组，中华医学会神经病学分会神经遗传病学组．肝豆状核变性的诊断与治疗指南[J]．中华神经科杂志，2008,41(8):566-569.

[4]杨任民.肝豆状核变性[M].合肥：安徽科技出版社,1995:205.

[5]杨任民,程楠.中西医结合治疗198例肝豆状核变性患者的近期疗效及随访观察[J]. 中国中西医结合杂志,2002,22(9):657-659.

[6]The WHOQOL Group. Development of the World Health Organization WHOQOL-BREF quality of life assessment [J]. Psychol Med,1998,28(3):551-558．

[7]王共强,孙权,韩咏竹,等.肝豆状核变性患者心理健康状况与社会支持的相关研究[J].安徽医学, 2009,30(12):1429-1431.

[8]杨文明,李祥.驱铜药治疗后肝豆状核变性神经系统症状恶化机制探讨[J].中国实用神经疾病杂志,2011,14(7):91-92.

Effect of Gandou Decoction Combined with Decoppering Therapy on Quality of Life in Patients with Wilson’s Disease: A Prospective Study of 135 Cases

ZHANGJie1,HUJi-yuan1,MAXin-feng1,LIZong-liang1,YEQun-rong1,ZHOUZhi-hua1,RENMing-shan2,HONGMing-fan3,PANFa-ming4

(1.AffiliatedHospitalofNeurologyInstitute,AnhuiUniversityofChineseMedicine,AnhuiHefei230061,China; 2.DepartmentofNeurology,AnhuiProvincialHospital,AnhuiHefei230001,China; 3.DepartmentofNeurology,TheFirstAffiliatedHospitalofGuangdongUniversityofPharmacy,GuangdongGuangzhou510080,China; 4.SchoolofPublicHealth,AnhuiMedicalUniversity,AnhuiHefei230032,China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the effect of Gandou Decoction combined with decoppering therapy on the quality of life in patients with Wilson’s disease (WD). MethodsA total of 135 patients with WD were enrolled as subjects. In addition to sodium dimercaptosulphonate for short-term decoppering, as well as penicillamine and dimercaptosuccinic acid for long-term decoppering, patients were orally given Gandou Tablet. The quality of life in patients was evaluated using the World Health Organization Quality of Life Assessment-Short Version (WHOQOL-BREF) before and one year after treatment, and the overall outcome was observed. ResultsIn 135 patients with WD, the domain scores for physiology, psychology, society, and environment in the WHOQOL-BREF were significantly increased after treatment (P<0.01). There were 5 cases with recovery, 33 cases with marked response, 88 cases with response, 7 cases with no response, 2 cases with deterioration, and no death cases. The overall response rate was up to 93.3%. ConclusionGandou Decoction combined with decoppering therapy can substantially improve the quality of life in patients with WD.

[Key words]Wilson’s disease; integrated traditional Chinese and Western medicine therapy; Gandou Decoction; decoppering therapy; quality of life; prospective study

收稿日期：(2014-09-16；编辑：张倩)

通信作者：胡纪源，hujiyuan@163.com

作者简介：张杰(1983-)，男，硕士，主治医师

基金项目：安徽省卫生厅医学科研重点项目(2010A016)

[中图分类号]R742.4[DOI]10.3969/j.issn.2095-7246.2015.01.006