人尿激肽原酶在脑梗死后不同时间窗应用疗效观察*

倪耀辉，季秋虹

（南通大学附属医院神经内科，江苏226001）

人尿激肽原酶在脑梗死后不同时间窗应用疗效观察*

倪耀辉**，季秋虹

（南通大学附属医院神经内科，江苏226001）

目的：探讨在脑梗死后不同治疗时间窗应用人尿激肽原酶（尤瑞克林）的疗效差异。方法：将急性脑梗死91例患者随机分为3组，A组30例予阿司匹林和他汀类药物治疗；B组31例，在A组治疗的基础上，发病24h内加用人尿激肽原酶；C组30例，在A组治疗的基础上，发病24～48小时予人尿激肽原酶治疗。采用NIHSS评分评价患者的神经功能缺损，BI评价患者的日常生活能力，分别比较3组治疗前后及各组间的NIHSS评分和BI。结果：治疗前NIHSS评分A组为10.23±1.08分，B组为10.94±1.13分，C组为11.37±1.25分，3组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2周NIHSS评分A组为7.98±0.87分，B组为5.78±0.63分，C组为6.02±0.67分，3组NIHSS评分与治疗前比显著下降（P＜0.05），B组和C组的NIHSS评分明显低于A组（P＜0.05）；B、C两组之间NIHSS评分无显著差异（P＞0.05）。治疗前BI评分A组为17.89±1.98分，B组为18.13±1.78分，C组为19.27±2.13分，治疗后3月BI评分A组为51.54±5.94分，B组为68.12±7.83分，C组为66.54±7.68分，3组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后3个月，3组的BI与治疗前比显著增高（P＜0.05），B、C组的BI明显高于A组（P＜0.05）；B、C组之间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论：与阿司匹林、他汀类药物联合应用，人尿激肽原酶对急性期脑梗死患者疗效明显，脑梗死后24小时内和24～48小时内使用的疗效相近。

脑梗死；人尿激肽原酶；阿托伐他汀；时间窗

脑卒中是人类死亡和残疾主要的原因，脑梗死占脑卒中患者的80%[1-2]，约一半幸存者留有明显的功能残废，降低脑梗死患者残废率是治疗的重要目标。人尿激肽原酶（尤瑞克林）是从健康成人尿中提取的糖蛋白，主要成分为组织型激肽原酶，是我国为数不多的具有自主知识产权的创新药物。它能促进缺血区侧支循环的开放，增加大脑皮质和缺血区的血流[3]。研究表明人尿激肽原酶对脑梗死患者有明显的治疗作用，可显著改善患者神经功能缺损程度及日常生活能力，从而降低致残率，减轻社会和患者家庭的负担[4]，但对其在脑梗死后不同的时间窗的疗效比较目前尚报道不多。本研究选取我院2013年1月—2014年12月急性脑梗死患者91例，旨在探讨急性脑梗死后，人尿激肽原酶在不同治疗时间窗的疗效差异，为临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 急性脑梗死患者91例，随机分为3组：A组30例，男20例，女10例，年龄43～76岁，平均（63.7±6.2）岁，发病到治疗时间18.4±2.1h，有高血压19例（63.3%），糖尿病6例（20.0%）；B组31例，男20例，女11例，年龄41～78岁，平均（64.5±6.5）岁，发病到治疗时间17.3±1.6h，有高血压20例（64.5%），糖尿病8例（25.8%）；C组30例，男18例，女12例，年龄45～75岁，平均（62.6±6.2）岁,发病到治疗时间36.4±3.5h，有高血压22例（73.3%），糖尿病7例（23.3%）。3组年龄、性别，高血压和糖尿病的发病率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。从发病到治疗的时间，C组明显晚于A、B组（P＜0.05）。患者均符合第四届全国脑血管病学术会议修订的诊断标准，且均行磁共振弥散像（DWI）检查[5]。根据2013年美国心脏病和卒中协会脑梗死急性期治疗指南[6]，所有患者均接受阿司匹林和他汀类药物治疗。纳入标准：（1）年龄18岁～80岁；（2）脑梗死为首次发病，有典型临床表现；（3）行头颅MRI检查，DWI序列有新鲜梗死病灶；（4）NIHSS评分为3～18分。排除标准：（1）治疗前或治疗过程中发生脑出血；（2）有多种药物过敏病史，过敏体质患者；（3）服用血管紧张素转化酶抑制剂类降压药的患者。

1.2 方法 （1）治疗方法：A组患者采用临床常规治疗：口服阿司匹林肠溶片100mg，每天1次，阿托伐他汀20mg，每天1次。B组患者于脑梗死后24小时内，在A组治疗的基础上加用0.15PNA单位人尿激肽原酶（广东天普生化医药股份公司），溶于0.9%生理盐水100mL中，静脉滴注30分钟以上，每日1次，连续用10～14天。C组患者在脑梗死后24～48小时，在A组治疗的基础上加用人尿激肽原酶，用法同B组。

1.3 疗效评价 采用NIHSS评分评价患者治疗前、治疗后2周的神经功能缺损；采用BI评价患者治疗前、治疗后3个月的日常生活能力。NIHSS评分和BI由不参加本研究的2名神经内科医师分别完成。

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0统计软件进行统计学处理。计量资料以均数±标准差（s）表示，组间均数比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，各组间的比较采用方差分析和SNK检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组治疗前后NIHSS评分的比较 治疗前3组的NIHSS评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后2周，3组NIHSS评分与治疗前比显著下降（P＜0.05）；B组和C组的NIHSS评分明显低于A组（P＜0.05），B、C两组之间NIHSS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 各组治疗前后NIHSS评分的比较（s）

表1 各组治疗前后NIHSS评分的比较（s）

与治疗前比较，*P＜0.05；与A组比较，△P＜0.05

A组 B组 C组 P值治疗前 10.23±1.08 10.94±1.13 11.37±1.25 0.48治疗后2周 7.98±0.87*5.78±0.63*△6.02±0.67*△0.03 P值 0.007 0.002 0.002

2.2 各组治疗前后BI的比较 治疗前各组之间BI比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后3个月，3组BI与治疗前比显著增高（P＜0.05），B、C组的BI明显高于A组（P＜0.05）；B、C两组之间的BI无统计学差异（P＞0.05），见表2。

表2 各组治疗前后BI的比较（s）

表2 各组治疗前后BI的比较（s）

?

与治疗前比较，*P＜0.05；与A组比较，△P＜0.05

3 讨 论

由于中国人口的老龄化，脑卒中的发病越来越多。1984～2004年统计数据显示，脑梗死约占全部脑卒中的80%，并以每年8%的速度增长[7]，给社会和家庭带来沉重的经济负担。2013年美国心脏病和卒中协会制定的脑梗死急性期治疗指南指出，脑梗死后4.5h以内最有效的治疗是阿替普酶静脉溶栓。超过4.5h，有效的治疗是口服阿司匹林，没有其他的治疗推荐[6]。对超过溶栓时间窗或溶栓后有神经功能缺损的患者来说，减少神经功能缺损是治疗的目标。激肽原酶-激肽系统由激肽原酶、激肽原、激肽及其受体组成。当组织发生缺血、损伤、炎症反应时，激肽原酶前体的氨基端肽链断裂，转化成有活性的激肽原酶。激肽原酶作用于激肽原形成激肽，激肽与激肽B1、B2受体结合后可以进一步激活磷脂酶C、蛋白激酶等细胞内信号转导通路，发挥生理和病理作用。组织型激肽原酶在中枢神经系统、心血管、肾脏等疾病中发挥重要的保护作用[8]。动物实验表明，在脑梗死后8h、24h应用组织型的激肽释放酶进行治疗，通过激肽B2受体的作用增加血管内皮细胞一氧化氮的产生和蛋白激酶的活化，促进梗死灶内血管的增生。此外，组织型激肽释放酶能促进神经母细胞的增殖、转移及分化，抑制炎症反应和细胞凋亡，减少缺血区的氧化应激反应，对脑梗死有明显的治疗作用。并且治疗时间窗较长，在梗死后24h开始应用仍有明显的治疗作用[9-10]。

近年研究发现，良好的侧支循环可减少梗死灶的容积、改善预后，减低脑梗死的复发风险[11]。药理研究表明，人尿激肽原酶在一定剂量时具有选择性扩张缺血脑组织微动脉、改善局部脑血流量，缩小梗死范围的作用。临床研究表明，人尿激肽原酶能立即增加急性脑梗死患者的早期侧枝循环的代偿，且不产生盗血现象，能增加脑梗死患者的脑血流储备能力，对脑梗死有明显的治疗作用[4，12-14]。我们通过临床研究发现，人尿激肽原酶与阿司匹林、他汀类药物联合应用，能明显改善脑梗死患者的神经功能缺损及3个月后的日常生活能力，疗效优于单独使用阿司匹林和他汀类药物（P＜0.05）。但迄今为止，有关人尿激肽原酶最佳治疗时间及不同治疗时间疗效差异的研究报道不多。本研究发现在脑梗死后24h内和24h～48h内应用人尿激肽原酶疗效相当，这可能与激肽B2受体有关，激肽原酶对脑梗死的治疗作用主要通过激肽B2受体的作用来实现[15]，激肽B2受体在脑梗死后的分泌高峰为24h到48h[16]。在脑梗死后24h到48h，人尿激肽原酶仍有很好的疗效可能与激肽B2受体分泌的增多有关。本研究结果显示，脑梗死后24h内和24h～48h内应用人尿激肽原酶，治疗2周后患者神经功能缺损及3个月后的日常生活能力均无显著差异（P＞0.05）。该结果提示，人尿激肽原酶治疗脑梗死有较长的时间窗，发病24h以后使用仍能获得较好的疗效，为临床超时间窗脑梗死患者的药物治疗提供了理论依据。鉴于本研究为小样本随机对照研究，其确切疗效尚待扩大样例进一步观察。

[1]Lozano R，Naghavi M，Foreman K，et al.Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010:a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010［J］.Lancet，2012，380（9859）：2095-2128.

[2]Donnan GA，Fisher M，Macleod M，et al.Stroke［J］.Lancet，2008，371（9624）：1612-1623.

[3]李昌盛，闵喆，湛彦强，等.利用激光散斑成像技术观察尤瑞克林对脑梗死大鼠脑血流的影响［J］.中华神经科杂志，2010，43（10）：732-736.

[4]丁德云，吕传真，丁美萍，等.人尿激肽原酶治疗急性脑梗死多中心随机双盲安慰剂对照试验［J］.中华神经科杂志，2007，40（5）：306-310.

[5]Fiebach JB，Schellinger PD，Jansen O，et al.CT and diffusion-weighted Mr imaging in randomized order-Diffusionweighted imaging results in higher accuracy and lower interrater variability in the diagnosis of hyperacute ischemic stroke［J］.Stroke，2002，33（9）：2206-2210.

[6]Jauch EC，Saver JL，Adams HP，et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association［J］.Stroke，2013，44（3）：870-947.[7]Jia Q，Liu LP，Wang YJ.Stroke in China［J］.Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology，2010，37（2）：259-264.

[8]Chao J，Chao L.Kallikrein-kinin in stroke，cardiovascular and renal disease［J］.Exp Physiol，2005，90（3）：291-298.

[9]Xia CF，Yin H，Yao YY，et al.Kallikrein protects against ischemic stroke by inhibiting apoptosis and inflammation and promoting angiogenesis and neurogenesis［J］.Hum Gene Ther，2006，17（2）：206-219.

[10]Ling L，Hou Q，Xing S，et al.Exogenous kallikrein enhances neurogenesis and angiogenesis in the subventricular zone and the peri-infarction region and improves neurological function after focal cortical infarction in hypertensive rats［J］.Brain Res，2008，1206（4）：89-97.

[11]Chuang YM，Chan L，Lai YJ，et al.Configuration of the circle of Willis is associated with less symptomatic intracerebral hemorrhage in ischemic stroke patients treated with intravenous thrombolysis［J］.J Crit Care，2013，28（2）：166-172.

[12]Yang B，Shi J，Chen X，et al.Efficacy and safety of therapies for acute ischemic stroke in China:a network Meta-Analysis of 13289 patients from 145 randomized controlled trials［J］.PLoS One，2014，9（2）：e88440.

[13]龚浠平，司丽萍，白亚秋，等.注射用尤瑞克林对急性缺血性卒中患者脑血流储备能力的影响［J］.中国卒中杂志，2009，4（7）：581-584.

[14]辛秀峰，杨万勇，谭泽锋，等.人尿激肽原酶对急性脑梗死侧枝循环的影响［J］.中国神经精神疾病杂志，2011，37（1）：54-56.

[15]Xia CF，Smith RS，Shen B，et al.Postischemic brain injury is exacerbated in mice lacking the kinin B2 receptor［J］. Hypertension，2006，47（4）：752-761.

[16]Gröger M，Lebesgue D，Pruneau D，et al.Release of bradykinin and expression of kinin B2 receptors in the brain:role for cell death and brain edema formation after focal cerebral ischemia in mice［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2005，25（8）：978-989.

The treatment efficacy of human urinary kallidinogenase in different time after acute cerebral infarction

NI Yaohui,JI Qiuhong
(Department of Neurology,the Affiliated Hospital of Nantong University,Jiangsu 226001)

Objective:To investigate the treatment efficacy of human urinary kallidinogenase in different time after acute cerebral infarction.Methods:91 patients participated in the study.30 patients treated only with standardized treatment after ischemic stroke onset were assigned as group A.31 patients treated with standardized treatment and human urinary kallidinogenase within 24 hours after ischemic stroke onset were assigned as group B.Another 30 patients treated with standardized treatment and human urinary kallidinogenase within 24 to 48 hours after ischemic stroke onset were assigned as group C.The comparison of treatment efficacy of human urinary kallidinogenase among the three groups and each group before treatment,National Institutes of Health Stroke scale(NIHSS)and Barthel Index(BI)were applied.Result:Before treatment,the NIHSS scores of A,B and C groups were 10.23±1.08,10.94±1.13 and 11.37±1.25 respectively.Two weeks after treatment,the NIHSS scores of A,B and C groups were 7.98±0.87,5.78±0.63 and 6.02±0.67.Before treatment,the BI scores of A,B and C groups were 17.89±1.98,18.13±1.78,19.27±2.13 respectively.After three months,the BI scores of A, B and C groups were 51.54±5.94,68.12±7.83,66.54±7.68 respectively.Before treatment,the NIHSS scores and BI of three groups had no significant difference (P＞0.05).Two weeks after treatment,the NIHSS scores of every group were obviously decreased compared with before treatment(P＜0.05）.The NIHSS scores of group B and group C decreased more obviously than group A(P＜0.05）,there was no obvious difference in B and C.(P＞0.05).Three months after treatment,the BI scores of every group were obviously increased compared with those before treatment(P＜0.05).The BI scores of group B and group C increased more obviously than group A(P＜0.05),and there was no obvious difference in the BI scores in B and C(P＞0.05).Conclusion:Human urinary kallidinogenase has good treatment efficacy to patients with acute cerebral infarction.The

acute cerebral infarction;human urinary kallidinogenase;time window

R743

A

国家自然科学基金（81201016）;南通市社会科技计划（S11952）；南通大学课题（09R20）。

**[作者简介]倪耀辉，男，汉族，江苏海门人，生于1976年8月，博士研究生。研究方向：脑血管病。 通信作者：季秋虹，E-mail:jiqiuhong@sina.com

1006-2440（2015）04-0323-04

treatment efficacy of human urinary kallidinogenase is the same in different periods of time after acute cerebral infarction.