肝硬化合并门静脉血栓的发病机制及诊治

张丹丹(综述)，袁　捷(审校)

(南京医科大学附属南京医院消化科，南京 210006)



肝硬化合并门静脉血栓的发病机制及诊治

张丹丹△(综述)，袁捷※(审校)

(南京医科大学附属南京医院消化科，南京 210006)

摘要：门静脉血栓(PVT)是肝硬化失代偿期门静脉高压症并发症之一。随着诊断技术的进步，PVT的检出率不断提高，但其发病机制复杂，目前的研究结果倾向于多种因素共同作用。对于已经确诊的PVT，除了全身抗凝、溶栓及手术治疗外，介入治疗也有较大价值。迄今为止，尚未形成正式的指南来指导肝硬化门静脉高压症患者PVT的治疗。该文就目前PVT的发病机制、临床表现、诊断方法及治疗的研究进展予以综述。

关键词：门静脉血栓；肝硬化；发病机制；诊断；治疗

门静脉血栓(portal vein thrombosis，PVT)指形成在门静脉主干或者累及肠系膜上静脉、脾静脉及肠系膜下静脉的血栓,是一种临床较少见的深部血管阻塞性病变。PVT是肝硬化失代偿期门静脉高压症并发症之一[1]。Yerdel等[2]按照血栓阻塞血管的程度将PVT分为4级，Ⅰ级指血栓累及门静脉，轻微累及肠系膜上静脉，阻塞程度<50%门静脉直径；Ⅱ级指血栓累及门静脉，轻微累及肠系膜上静脉，阻塞程度≥50%门静脉直径；Ⅲ级指血栓完全阻塞门静脉，伴近端肠系膜上静脉血栓，但远端通畅；Ⅳ级指门静脉、肠系膜上静脉全程完全阻塞。现主要就肝硬化门静脉高压症且不伴有肿瘤的PVT研究新进展予以综述。

1流行病学

PVT的发病率与地区分布及病因有关。一项针对日本及美国普通人群的尸解报告显示，PVT的发病率分别为0.055%和0.05%～0.5%[3]。在西方国家，PVT占门静脉高压的5%～10%，而在发展中国家门静脉高压中PVT占40%[4]。国外报道，PVT发生的最常见的病因是肝硬化，肝硬化并发PVT的发病率为0.6%～26%[3]。不伴有肿瘤、一般情况较好的肝硬化患者PVT的发生率较低；若当肝硬化门静脉高压并行断流、脾切除术或肝移植后，PVT的发病率会增高；骨髓增生性疾病及恶性肿瘤以及特发性、腹部感染或炎症性疾病等高凝状态PVT的发病率也较高[5]。

2发病机制

血栓性疾病发病机制可归纳为三要素，即血流动力学改变、血管壁的破坏、促凝作用与抗凝作用的失衡-高凝状态形成[6]。肝硬化患者凝血机制异常，肝脏合成各种凝血因子障碍，易出血难凝血，且其并发PVT的病因并不十分清楚，目前倾向于多种因素共同作用导致PVT形成[7]。

2.1血流动力学改变随着肝硬化病程的进展，正常肝小叶结构改建、纤维瘢痕组织于肝脏沉积及再生结节形成对门静脉和中央静脉血管产生机械挤压，肝窦毛细血管化的改变使门静脉血管阻力增加；肝硬化门静脉高压症时肠系膜上静脉及脾静脉的血流量之和大于门静脉的血流量，并且门静脉血流量的增加以脾静脉血流量增加为主，说明门静脉高压症时内脏处于高动力循环状态即“前向血流”机制[8]；门静脉阻力增高和门静脉系统高动力循环同时存在，肝脏的血供逐步减少，肝功能逐渐受损[9]。肝硬化患者病程前期的血流动力学表现为门静脉、肠系膜上静脉及脾静脉代偿性增宽，血流量的绝对值增多，但由于存在大量分流、流速减慢，实际入肝血流量是减少的；终末期门静脉向肝脏灌注量显著减少，门静脉压力逐步升高，侧支分流量不断增加，肝脏代偿机制失调[10]。肝硬化患者门静脉血流是一个由增多、淤滞、分流、减少到逆向的变化过程[11]。有学者研究结果显示，PVT的形成与血流速度有很大关系，门静脉的血流速度<15 cm/s的患者PVT形成的概率明显高于对照组，且认为血流速度是PVT形成中的唯一独立变量[12]。

2.2血管壁的破坏血管内皮细胞是构成血管壁通透性的重要屏障，其衬附于血管内壁，能合成分泌调节凝血-纤凝系统的物质和调节血管张力因子，并且参与免疫反应；有报道，肝硬化时血管内皮细胞发生凋亡，内皮细胞表面凝血-抗凝系统平衡失调，内皮下组织暴露，从而激活凝血系统，促进血栓形成[13]。

2.3血液高凝状态有观点认为，在肝硬化患者体内的抗凝系统与促凝系统是相互平衡的，遗传性或获得性血栓形成倾向因素可造成全身凝血功能紊乱，增加肝硬化PVT发生的风险[14]。其中遗传件因素包括抗凝血酶Ⅲ缺乏 、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏[15]、第V因子Leiden突变、凝血酶原G20210A基因突变[4]、亚甲基四氢叶酸还原酶突变(MTHFR C677→T)等；获得性因素包括骨髓以及外骨髓增殖紊乱(红细胞增多症、血小板增多症、各种血红蛋白病以及骨髓纤维化化生)所致的高凝状态[16]以及高同型半胱氨酸血症、抗磷脂综合征、妊娠、产后及口服避孕药、夜间阵发性血红蛋白尿等[17]。

2.4腹部手术肝硬化门脉高压症脾切除术后PVT发生率高达22.2%～37.5%[18]。目前对于门静脉高压症术后形成PVT的认识并未达成共识，现主要归纳几个方面。

2.4.1肝硬化的病理基础肝硬化门静脉高压时内皮受损、血流缓慢及凝血与抗凝血因子异常均易导致PVT形成。

2.4.2腹部手术本身不利因素的影响腹部手术中出血时微循环不足，由于局部缺氧、缺血及酸中毒致红细胞变形性下降，血液黏稠度增高；术中钳夹、闭合不当时损伤血管内膜，暴露胶原纤维，激活凝血系统，血小板易发生聚合；术中出血、补液不充足时全身循环血量下降，致使门静脉系统血流速度变慢；脾切除术后门静脉血流量减少、血流速度减慢及脾静脉的残部形成盲端，血流可能形成湍流。这些不利因素均可使PVT形成的概率升高。

2.4.3脾切除术后血小板功能异常正常情况下脾脏储存了全身约30%的血小板，肝硬化脾大的情况下脾脏大量破坏血小板，脾脏切除后，血小板的生成无明显变化但脾脏对其破坏减少，使血液中血小板含量急剧升高[19]。一般来说，术后24 h内约75%的患者血小板数量增多，术后10～14 d达顶峰，1个月内血小板数量恢复正常[20]。研究显示，血小板功能异常在血栓形成过程中较血小板数量增多发挥更重要的作用，血液中循环活化血小板数量的升高表明更易形成血栓性疾病；P选择素即血小板膜表面蛋白CD62P是一种在活化血小板膜表面表达的糖蛋白，由于其能反映血小板的功能状态及活化程度，故可能成为反映肝硬化门静脉高压症患者凝血情况的有效、敏感指标[21-22]。

2.4.4术后治疗不合理原有原发性凝血功能障碍的患者，术后补液量不足或者不恰当地使用止血药物致高凝状态时，PVT形成的可能性较大[20]。

2.4.5脾切除术后抗凝血酶活性降低凝血因子Ⅷ[23]及其相关抗原含量增高，血液处于高凝状态，易形成PVT。此外，有研究发现，肝硬化门静脉高压症术后D-二聚体及胆固醇水平是术后PVT形成的独立危险因素[24]。

2.5其他炎症性病变(如细菌内毒素、各种腹腔感染)、解剖畸形(如门静脉先天性狭窄、闭锁)、门静脉系统结构改变(如静脉内海绵窦样变)等，均可由于不同程度损伤血管内皮、凝血功能发生异常并使门静脉内血流速度缓慢致血栓形成[20]。

3临床表现

由于PVT的临床表现主要与血栓形成的部位、时间、范围及侧支循环是否开放等因素有关，故其表现一般无明显特异性且各不相同。PVT可分为急性和慢性血栓，目前认为以典型症状出现的时间≤60 d为急性血栓，>60 d为慢性血栓[25]，但实际上将两者分开并不容易。

3.1急性PVT急性PVT表现为突然发作的腹痛、发热、恶心、腹胀、腹泻等。非肝硬化患者发生PVT多为血栓突然形成导致门静脉系统完全或部分阻塞，部分门静脉阻塞时，若血栓累及范围较小，可无明显症状；完全阻塞时，肠道淤血水肿，严重者可出现肠坏死[5]。有肝硬化基础疾病的患者，原有肝纤维化及再生结节对肝静脉及肝窦压迫造成门静脉压力升高，PVT的形成加重了肝前性阻塞，肝功能损伤更加严重，使门静脉系统的压力进一步升高，流入肝门静脉的血流量进一步减少，侧支循环开放导致肝性脑病、腹水、食管胃底静脉曲张出血，肝硬化合并食管胃底静脉曲张破裂出血量大且不易控制，病死率高[20]。急性血栓形成局限于肠系膜上静脉时，可表现为腹胀、血便、呕吐及难以忍受的腹痛等，腹痛程度较重但无明显的反跳痛及肌卫体征，即症状与体征不一致的表现；此种情况较易误诊，若不能得到及时、正确的诊断、治疗使病情继续发展，甚至出现肠坏死、腹膜炎的情况(表现为腹膜刺激征阳性及肠鸣音消失等，腹腔穿刺可抽出血性腹水)，此时病情较凶险，病死率可达50%[26]。一旦发现急性血栓发生肠缺血及肠梗阻等并发症时，应立即进行外科手术处理。2009年，美国肝病研究协会肝脏血管疾病指南指出，对于持续腹痛超过24 h的患者，不论是否伴有发热或肠梗阻，应考虑急性PVT形成的可能[27]。

3.2慢性PVT慢性PVT若门静脉分支未受损、无门静脉高压存在时大多没有明显的临床症状。如果存在门静脉高压则表现为门静脉高压症(如脾功能亢进、食管胃底静脉曲张、肝性脑病及腹水等)，其中脾功能亢进致全血细胞减少比较常见，肝性脑病较少见。当发生胃肠道淤血时可出现不容易缓解的上腹部隐痛、腹胀、腹泻等，有些患者还可出现发热。

4诊断方法

影像学检查包括彩色多普勒超声(colour doppler ultrasound，CDUS)、磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)及CT血管造影(computed tomographic angiography，CTA)。CDUS被认为是最经济、有效、无创性的一线检查，其可作为PVT筛查的首选影像检查方法；有报道，其特异度和灵敏度分别达99%和73%，能清楚地显示门静脉内的血流变化，但CDUS在门静脉系统处于较深部组织时不易检出，不能全面反映门静脉及其属支的信息，门静脉不完全阻塞时很容易造成误诊，且CDUS受患者个体差异和操作者的经验影响较大。MRA可观察血管的走形、狭窄和阻塞的部位及通畅情况等，且能反映侧支循环形成时胆管结构的变化[28]。有报道显示，血管造影与MRA相比，准确率96%比99%,特异度为100%比98%，灵敏度91%比100%，但是MRA受信号采集时间长、呼吸运动伪影、成像范围局限等因素的影响；CTA扫描可以在一次屏气时间内完成，其具有运动伪影少、成像速度快、扫描时间短的优点，然而CTA也有其不良反应(如造影剂过敏、肾功能损害等)[29]。有观点认为，CTA协同MRA可作为PVT诊断的金标准[30]。血管造影是评估门静脉系统情况的一种有创性检查，包括直接、间接门静脉造影两类；其既是一种检查方法，也可作为血管溶栓的治疗手段，可直接提供动态影像学表现及血流动力学信息。但因其是有创性检查，故较多用于治疗，较少作为单纯检查手段。

5治疗

PVT治疗的原则为治疗原发病、及时清除血栓、通畅血管及防治并发症[31]。首先，确定是否存在原发性疾病，门静脉炎患者应立刻开始抗凝治疗及使用广谱的抗生素；口服避孕药患者者应立即停服；判断有无血液系统疾病。其次，区分急、慢性PVT，立即采取积极有效的治疗措施，确定治疗的方案主要是溶解血栓还是要治疗血栓所造成的并发症。开通堵塞的门静脉目前尚无明确指南，方法主要有全身抗凝、溶栓、血管介入及外科手术治疗。

5.1抗凝治疗对于急性血栓，抗凝治疗可完全或大部分再通80%以上的阻塞门静脉，是有效的的治疗方法[32]；对有明确血栓形成因素的PVT患者抗凝治疗应持续6个月以上[33]；对于慢性血栓，抗凝治疗不可盲目，首要考虑安全问题。急性PVT患者、高凝状态的患者、近期行门体分流术的患者适合行抗凝治疗。抗凝治疗可有效地预防血栓再次发生，治疗期间应监测活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间及国际标准化比值。

5.2溶栓疗法主要用于急性PVT形成，应在发病24 h内进行，最晚不应超过5 d[34]。溶栓疗法可减少急性PVT形成所致出血和感染并发症的发生。

5.3介入治疗急性PVT利用经皮经肝穿刺门静脉、经股动脉的肠系膜上动脉、经颈内静脉的门静脉直接插管技术，联合溶栓和(或)机械性碎栓抽吸清除血栓，对残存狭窄进行球囊扩张并植入内支架，取得了较高的再通率，使直接插管溶栓技术成为治疗急性PVT的重要治疗手段，且介入治疗可直接开通阻塞的门静脉，通过建立门体分流道降低门静脉的压力[35]。但其操作有一定的风险，操作过程中可能造成门静脉血管壁的破坏，引起血栓再次形成[36]。有报道，虽然介入治疗血栓溶解有效率为75%，但却有出血等严重的并发症[37]。

5.4手术治疗对于广泛血栓形成或合并肠管坏死、大出血的患者，常采用手术取栓、结扎出血动脉及切除坏死肠管等治疗手段，其病死率可达50%[38]，现已较少使用。

6小结

PVT是肝硬化门静脉高压患者一个较严重的并发症，其对肝硬化病程发展的影响越来越受到人们重视，其治疗较复杂且效果不佳，因此预防其发生、早期诊断具有重要意义。随着CDUS、MRA及CTA在临床上的广泛应用，PVT的诊断率不断提高。对于确诊的PVT患者，除了全身抗凝、溶栓及手术治疗外，介入治疗也有较大价值。肝硬化PVT的发病机制复杂，目前仍未形成统一的诊疗指南来指导临床工作，亟待更深入的研究。

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Study on the Pathogenesis,Diagnosis and Treatment of Cirrhosis Complicated by Portal Vein Thrombosis

ZHANGDan-dan，YUANJie.

(DepartmentofGastroenterology,NanjingHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210006,China)

Abstract:Portal vein thrombosis is one of the complications of decompensated cirrhosis.Along with the progress of diagnosis technology,the detection rate of portal vein thrombosis is constantly improving.But its pathogenesis is complex,the current study results tend to reveal that multiple factors are involved in it.For confirmed portal vein thrombosis,besides systemic anti-coagulation,thrombolysis therapy and surgery,interventional therapy also has great value,yet there has not been any widely accepted guideline for the treatment of liver cirrhosis patients with portal vein thrombosis and portal hypertension.Here is to make a review of research progress on the pathogenesis，clinical manifestations，diagnostic methods and treatment of portal vein thrombosis．

Key words:Portal vein thrombosis； Cirrhosis； Pathogenesis； Diagnosis； Treatment

收稿日期：2014-02-08修回日期：2014-09-18编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.026

中图分类号：R575.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)08-1411-04