伏立康唑联合康艾注射液治疗肺癌合并肺部真菌感染的临床效果＊

张喜荣 黄孝静 陈艳华 阮连国

（1.湖北省中医院关谷院区药事部，湖北 武汉 430074；2.武汉市医疗急救中心，湖北 武汉 430000）

肺癌是临床上常见的恶性肿瘤之一，其在恶性肿瘤中发病率与病死率极高，中晚期化疗后5年生存率＜16.0%［1］。由于肺癌常常难以早期诊断，故大多数患者确诊时已至晚期，只有15%的患者可以接受手术治疗。因此，化疗常常成为治疗晚期肺癌的主要手段之一［2］。化疗药物的不良反应大，常常导致骨髓抑制的发生，使得机体的免疫水平下降；加之肺癌患者本身体质虚弱以及抗生素的使用，使得肺癌患者在化疗过程中常常合并有真菌感染，肺是最常见的感染部位，其中以假丝酵母菌属和肺曲霉菌为主［3］。伏立康唑是一种最新的广谱抗真菌药物，具有临床疗效好、不良反应少等优点，常常用于重症患者合并侵袭性真菌感染的治疗；康艾注射液［4］为中药制剂，具有益气扶正、增强机体免疫力的作用，可以提高患者生活质量的满意指数，常常作为化疗的辅助用药，在临床上备受关注。本文回顾性分析2012年2月～2014年2月在我院接受治疗的152例肺癌合并肺部真菌感染患者的病历资料，根据不同治疗用药分为伏立康唑＋康艾注射液治疗和仅用伏立康唑治疗两组，并观察对比两种治疗用药的临床疗效及患者生存率，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 152例肺癌合并肺部真菌感染的患者均经影像学、病理学等检查确诊为中晚期肺癌，依据其不同的治疗用药分为治疗组88 例与对照组64例。治疗组中男48 例，女40 例，平均年龄（60.7±12.1）岁，小细胞性肺癌40例，非小细胞性肺癌48例，依据WHO 肺癌TNM 分级标准，其中Ⅲ期16例，Ⅱ期72例，采用伏立康唑联合康艾注射液治疗；对照组中男52例，女12例，平均年龄（58.9±16.2）岁，小细胞性肺癌24例，非小细胞性肺癌40例，依据TNM 分级标准，Ⅲ期12例，Ⅱ期52例，单独使用伏立康唑治疗。两组患者在性别、年龄等一般资料以及肺癌的组织学分型、病情严重程度等方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。两组患者KSP 评分均＞60分，均有心脏、肝脏等重要脏器疾病，估计生存时间＞4个月。

1.2 诊断标准 依据组织学及细胞学证据，均符合肺癌诊断标准；在此基础上，符合肺部真菌感染的诊断标准，参照中华医学会重症医学分会制定的重症患者侵袭性真菌感染的诊断与治疗指南［5］，即患者在未使用抗生素时，于晨起清水漱口后，收集深部新鲜痰，于无菌培养皿中进行痰培养，另做涂片进行格兰染色，连续两次检测出同一种真菌为阳性结果。

1.3 治疗方法 两组患者均采用抗真菌药物治疗，第一个24小时使用负荷剂量的伏立康唑6mg／kg·次静脉注射，每12小时给药1次，连用2次，而后给予维持剂量4mg／kg·次，每12小时给药1次；治疗期间，治疗组在使用伏立康唑的基础上加用康艾注射液60ml，加入250ml 5%注射用葡萄糖溶液中静脉滴注，每天1次。对照组治疗期间未加用康艾注射液治疗。治疗过程中均保证患者的基础治疗：患者体温＞38.5℃时及时给予物理降温；咳嗽或呼吸困难时及时给予对症治疗。治疗期间没有发生严重并发症。分别于治疗两周后评价疗效及并发症情况。

1.4 评价指标 治疗过程中常规记录观察患者的咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状，体温、血常规、肝肾功能、痰液量及其性状，胸部CT 或胸片以及相应的标本微生物培养结果。患者机体功能评价以KSP 评分标准［6］为指标，凡治疗后KSP 评分较治疗前增加≥20分为显效，≥10分为有效，≥3分为低效，＜3分者为无效，总有效率＝（显效＋有效）／总人数×100%。临床总疗效评价按照卫生部颁发的抗感染药物临床指导原则［7］进行分类。痊愈：患者咳嗽、咳痰及呼吸困难等症状消失，肺部听诊干湿啰音消失，胸片提示肺部炎性病灶消失；显效：患者所有临床症状基本消失或者症状不明显，炎性病灶明显吸收；有效：上述症状有所缓解，炎性病灶部分吸收；无效：上述症状无缓解，影像学提示病灶未减小或消失。临床总有效率＝（痊愈＋显效）／总人数×100%。

1.5 统计学分析 数据用SPSS 13.0软件进行统计分析，计数资料用独立样本的χ2检验；计量资料以表示，采用配对t检验或两独立样本的t 检验，检验水准：α＝0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者机体功能评价指标比较 治疗两周后，治疗组与对照组机体功能恢复有效率分别为50.0%和31.3%，治疗组明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者机体功能恢复有效率比较［n（×10－2）］Table 1 Efficient recovery of body function improved

2.2 两组患者临床总疗效评价结果比较 治疗两周后，治疗组与对照组的总有效率分别为59.1%和37.5%，治疗组明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 两组患者相关指标改善情况比较 治疗两周后，两组患者的体温恢复时间和住院时间比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；而白细胞恢复时间差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表2 两组患者临床疗效及总有效率比较［n（×10－2）］Table 2 The clinical effect and the total effective rate

表3 两组患者体温和白细胞恢复正常时间、住院时间比较（，d）Table 3 The normal body temperature and white blood cell recovery time，hospitalization time

表3 两组患者体温和白细胞恢复正常时间、住院时间比较（，d）Table 3 The normal body temperature and white blood cell recovery time，hospitalization time

3 讨论

肺癌晚期常常合并有肺部感染，这是晚期肺癌患者死亡最常见的危险因素。而近年真菌感染在肺癌患者肺部感染中所占的比例不断上升，其死亡率逐渐增高［8］。本文中152例肺癌合并肺部真菌感染的患者中，白色念珠菌及肺曲霉菌是其主要的感染病原菌，其中白色念珠菌占67.3%。白色念珠菌的主要致病机理［9］包括两部分：一方面，其分泌的磷脂酶A 可将机体上皮细胞切断，使得真菌更容易侵入机体内繁殖；另一方面，血磷脂酶则可以保护真菌的生长繁殖，因此白色念珠菌感染力强，致病性大。真菌感染往往是由多方面因素引起的，其中最重要的因素是患者自身体质问题，与患者的年龄、免疫水平等有密切关系，与肺癌的类型也有关系，且在治疗过程中使用糖皮质激素等药物可导致机体免疫水平下降，从而使真菌有可乘之机。由于真菌感染往往起病隐匿，症状不典型，且临床未能足够重视，常常导致误诊漏诊，失去治疗时机，导致患者死亡。因此，真菌感染应引起临床医生的高度警惕，做到早发现，早治疗，避免肺部真菌感染导致肺癌患者的死亡。

伏立康唑是一种广谱抗真菌药物，是临床治疗侵袭性真菌感染的一线药物。其主要作用机制是，其主要作用机制是，抑制真菌中有细胞色素P450介导的14α－甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成，同时使羊毛甾醇累积，进而达到抗真菌的作用［10，11］。伏立康唑相比于传统的氟康唑、两性霉素B、伊曲康唑等抗真菌药物，其对于白色念珠菌以及曲霉菌等的杀伤力更大，抗菌谱更广。与两性霉素B 相比，伏立康唑所引起的不良反应可能性更低，其主要的不良反应包括视觉障碍、皮肤反应、肝酶升高等，大多不良反应较轻，且在用药后1 小时后消失。因此，伏立康唑对肺部真菌感染的治疗具有不可或缺的意义。据相关报道［12］，将63例肺癌合并肺部真菌感染患者随机分为观察组（用伏立康唑治疗）和对照组（用氟康唑治疗），对比两组病患者治疗两周后的疗效和安全性等，结果表明，观察组的临床有效率为81.3%，而对照组为54.8%，观察组远优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。在不良反应方面，氟康唑组在用药第3 天后出现8例皮疹，第8天出现20例转氨酶升高，第6天出现16例胃肠道不适；伏立康唑组在用药第4天有20例患者出现了轻微视觉改变，第7天有12例患者出现了转氨酶升高，8例在用药第8天出现了低钾血症，经过保肝、补钾以及对症治疗后，均恢复正常，说明伏立康唑具有较高的安全性。

康艾注射液是一种中药复方制剂，由黄芪、苦参素、人参等多味中草药经现代技术精制而成的静脉注射液，具有多靶点抑制肿瘤生长、增强机体免疫力和益气扶正的功效［13］。其中黄芪主要成分为黄芪皂苷，可以显著增强心肌收缩力，扩张冠状动脉，保护心肌细胞，清除自由基，改善微循环，增强肾上腺皮质功能，改善肾脏功能，保护肝脏等作用；苦参素中的氧化苦参碱为活性抗癌成分，具有抑制癌细胞生长，抗风湿，抗感染，提升白细胞等作用；人参则有大补元气、固脱生津及安神等功效。

目前对于肿瘤的治疗［13］，我们认为杀伤肿瘤细胞只是其中的一个关键部分，更重要的是保护机体的免疫功能。非小细胞性肺癌（NSCLC）患者具有其本身的特殊性，即自身生理功能的减退以及所谓的“荷瘤状态”，从根本上而言，造成这样的情况是多方面的［10，14］。机体的免疫功能常常受到抑制，这种抑制，一方面来自于肿瘤自身所释放的细胞因子及其对机体内分泌情况的影响所致的免疫功能下调；另一方面，由于治疗过程中化疗药物的影响，机体骨髓功能状态受到抑制，从而使免疫能力降低。而这两种作用所导致的免疫能力降低使得患者治疗效果不尽人意，影响患者的生存质量，因此在肿瘤治疗过程中注重增强机体免疫力是十分必要的。因此可以考虑在临床处理肿瘤过程中，在化疗的基础上，给予患者康艾注射液以增强其自身免疫力，改善治疗效果。据文献报道［11］，在治疗老年Ⅲ期NSCLC 支气管动脉灌注新辅助化疗中，使用同样的方法进行化疗，而观察组加用康艾注射液治疗后，细胞免疫功能大幅改善，且远远高于对照组，而不良反应发生率更低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。由此可以证实化疗结合康艾注射液治疗方法的可行性。本研究结果显示，使用康艾注射液后机体免疫水平上升，从而增强机体本身对真菌的抗感染作用；加之伏立康唑的外部治疗作用，可起到加快治疗进度，提高治疗效果的作用。而且就目前临床水平而言［15］，化疗只是姑息治疗的一种手段，一方面在杀灭肿瘤细胞的同时，也会对人体自身的正常细胞产生杀伤作用。化疗的病人常常可见多种不良反应，包括胃肠反应、骨髓抑制、焦虑、抑郁等严重的生理和心理反应。因此，化疗并不能提升患者的生存质量，只能保证患者苟延残喘地维持生命。但据临床实践证明，康艾注射液对于化疗药物具有减毒作用，可保护骨髓，避免骨髓抑制，提高食欲，增强体力，改善睡眠以及精神状况，预防恶病质的发生。因此，康艾注射液具有提高患者生活质量的效果。总之，康艾注射液具有阻断癌细胞DNA 合成，促进癌细胞凋亡，增强淋巴T 细胞与淋巴B细胞的杀伤作用，改善骨髓造血功能，促进白细胞生成等作用［16］。同时康艾注射液还可缩小肿块，控制和稳定病情，提高患者对癌细胞侵蚀的免疫力，增强体质，止吐止泻等治疗作用。其对应的临床应用范围有：①手术期间应用可防止复发，帮助刀口愈合。②适合晚期失去手术机会不能饮食、不能放化疗、肠阻塞的重症患者。③能止痛，缩小肿块，且无毒副作用。④放化疗期间使用，可止吐止泻，减少不良反应。

从本研究结果可以看出，使用伏立康唑联合康艾注射液治疗的治疗组在白细胞恢复时间、体温恢复时间、住院天数、临床总有效率和KSP 评分等方面均优于仅用伏立康唑治疗的对照组，且各项指标相比均具有统计学意义（P＜0.05），与众多报告结果一致。总之，康艾注射液具有多靶点抑制肿瘤生长、增强机体免疫力和益气扶正的功效，与伏立康唑联合使用时，可以在外用药物杀灭真菌的同时，通过增强自身免疫力直接抑制真菌的生长与杀灭真菌，从根本上治疗真菌感染。因此，两者联合使用的疗效远远好于单独治疗。

4 结论

伏立康唑联合康艾注射液治疗肺癌患者合并肺部真菌感染的临床疗效优于单独使用伏立康唑治疗，不仅可以杀灭真菌，而且可提高患者免疫力和KSP评分，对肺癌合并真菌感染患者具有重要的临床意义，值得推广应用。

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