同型半胱氨酸代谢酶基因多态性与冠心病＊

刘小艳 李煜综述 刘涛审校

（1.川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院心内科，四川 南充 637000；2.解放军第八医院，西藏 日喀则 857000）

冠心病是冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或阻塞或冠状动脉功能改变造成心肌缺血、缺氧或坏死而引起的心脏病。流行病学调查显示，2009年我国城市冠心病的粗死亡率为94.96／10万，农村为71.27／10万。在冠心病的病因研究中，除了已证实高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟等为发病独立危险因素外，仍然有50%的患者缺乏这些危险因素［1］。研究发现，同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）血浆浓度水平升高是冠心病新的重要的独立危险因素［2］，其代谢关键酶MTHFR、MS 等基因多态性可影响同型半胱氨酸的血液浓度。因此，降低血同型半胱氨酸浓度有可能成为预防冠心病的一个新策略，对其代谢酶基因多态性的研究有望从遗传学角度分析冠心病的发病原因。

1 同型半胱氨酸的代谢及其影响

同型半胱氨酸（Hcy）是一种含硫氨基酸，是蛋白质代谢的中间产物，本身不参与蛋白质合成。Hcy在体内主要有三条代谢途径（图1）：①再甲基化，Hcy在蛋氨酸合成酶（Methionine synthase，MS／MTR）及辅酶维生素B12参与下，与5－甲基四氢叶酸合成蛋氨酸和四氢叶酸。②转硫基，Hcy在胱硫醚－β－合成酶（Cystathionineβ－Synthase，CBS）及辅酶维生素B6参与下，与丝氨酸缩合成胱硫醚。③Hcy 在细胞内形成后排出至血浆参加循环。因此，酶功能障碍或维生素的缺乏等均可导致血Hcy升高，Hcy代谢关键酶MTHFR、MS、MTRR 等的遗传缺陷致酶活性降低也是引起血浓度增高的重要原因。导致Hcy 升高的原因还有慢性肾功能不全引起的降解能力受损和某些药物影响，如苯妥英纳等［3］。

目前对Hcy的致病机理已经有较为深入的研究，主要机制有：①Hcy通过产生超氧化物及过氧化物，抑制NO 的合成并促进其降解，损伤血管内皮细胞［4］。②促进动脉血管平滑肌细胞增殖，并且Hcy浓度越高促进平滑肌细胞增殖的能力就越强［5］。③通过增加血小板的黏附能力，促进血小板衍生因子的生成，激活多种凝血因子等使机体处于血栓前状态，易于血栓的形成［6］。

图1 同型半胱氨酸代谢示意图Figure 1 Mefabolic of bomocysteine

2 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）

2.1 MTHFR 的功能及基因结构 亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是叶酸代谢的一个关键酶。它的主要功能是催化5，10－亚甲基四氢叶酸还原为5－甲基四氢叶酸。5－甲基四氢叶酸是组织和血清叶酸的主要形式，可参与嘧啶嘌呤的合成，为DNA、RNA 及蛋白质的甲基化过程提供甲基。其作为甲基供体，在MS 及辅酶维生素B12的催化下，使Hcy再甲基化，生成蛋氨酸，从而维持Hcy 的正常血浆水平。正常的MTHFR 活性能维持叶酸和蛋氨酸代谢的正常运行，从而保证体内Hcy的正常水平。人类MTHFR基因定位于染色体1p36.3，cDNA 全长2.2kb，有11个外显子和10个内含子。

2.2 MTHFR 基因多态性 MTHFR 基因有多种突变类型，不同的基因位点突变导致MTHFR 的酶活性及其耐热稳定性发生改变，其中常见的突变有MTHFR C677T、MTHFR A1298C、MTHFR T1317C、MTHFR G1793A 等。

Frosst［7］等人在1995年研究发现，MTHFR C677T 突变位点，该位点突变产生一个HinfΙ限制性内切酶识别序列，并且使基因编码的氨基酸丙氨酸被缬氨酸取代，造成MTHFR 热不稳定性，使其酶活性降低，从而导致血清Hcy 增高、蛋氨酸含量下降，产生高半胱氨酸血症，甚至高半胱氨酸尿症。MTHFR C677T 位点突变是目前发现的MTHFR 基因中最常见的不耐热错义突变。另一个较常见的突变位点是MTHFR A1298C 突变位点，该基因的1298位A 碱基被C 碱基替换，从而使基因编码的谷氨酸被丙氨酸替换，并产生一个MboⅡ限制性酶切位点。该突变使MTHFR 酶内部构象发生改变，从而使MTHFR 酶活性下 降［8］。Weisberg I［9］等人研究发 现，1298CC基因型在加拿大人群中约占10%，进行体外实验时发现，1298 CC 基因型的MTHFR 活性大约是野生型的60%，677CT 和1298AC 基因型MTHFR 活性大约是野生型的50%～60%。同时还研究发现该基因另一个突变位点，即MTHFR T1317C，MTHFR1317位碱基胸腺嘧啶（T）被胞嘧啶（C）替换，但并没有影响氨基酸的序列，该突变位点与MTHFR A1298C 在同一外显子上，1317C 等位基因频率在加拿大妇女中较为罕见（为5%），在非洲妇女中频率较高（为39%）。MTHFR G1793A 的碱基鸟嘌呤（G）被腺嘌呤（A）替换，从而使被编码的精氨酸被谷氨酰氨取代。Rady［10］等人报道，1793A 等位基因频率在得克萨斯州南部白种人中最高，为6.9%，在西班牙人中为5.8%，在非裔美国人中为3.1%，在德系犹太人中最低为1.3%。Safarinejad MR［11］等人在早发血管性勃起功能障碍患者中发现677TT、1298CC、1793GG 基因型患者拥有较高的Hcy水平。

3 Hcy与冠心病

1969年，McCully［12］发现，高Hcy水平可能与动脉粥样硬化性疾病有关，因此国内外众多研究者越来越重视高同型半胱氨酸血症对动脉粥样硬化性疾病的影响。Mahalle N 等［13］在印度人群中发现，Hcy的水平与甘油三酯、极低密度脂蛋白水平呈正相关，而与HDL水平呈负相关，并且认为高同型半胱氨酸血症是心血管疾病的危险因子。Eftychiou等［14］人对塞浦路斯人进行研究发现，高Hcy血症与急性心肌梗死密切相关，且Hcy水平与冠脉血管病变支数成正相关。Gupta SK 等［15］发现高同型半胱氨酸血症是早发冠心病的独立危险因素。Wu Y［16］与练世刚［17］也得出了相似的结伦。Ghassibe－Sabbagh M 等［18］对黎巴嫩人研究后认为，同型半胱氨酸是通过升高血压而增加冠心病的患病风险。Balogh E等［19］发现，Hcy增加女性患急性心肌梗死的风险，并且认为Hcy与Lp（a）在对冠心病的影响中具有协同作用。来自Banos－Gonzalez MA 等［20］人的一项研究也发现Hcy和脂蛋白两者同时升高时，具有协同作用，会显著地增加男性患冠心病的风险。但是来自欧洲的一项荟萃分析表明血Hcy水平轻中度升高对冠心病的发病风险无影响，并且通过补充叶酸降低25%的血Hcy水平并不能减少未来5年的心血管事件发生率［21，22］。

4 MTHFR 基因多态性与冠心病

目前国内外有众多研究报道了MTHFR 基因突变与心血管疾病的相关性，其中以C677T 突变为研究热点，但是结论却并不一致，甚至相反。Tripathi R 等［23］对北印度地区经冠状动脉造影确诊的329例冠心病患者和331例健康者进行MTHFR C677T 基因多态性检测，发现T 等位基因在病例组中的频率（11.9%）明显高于健康对照组（7.3%），认为T 等位基因增加冠心病的患病风险。荷兰的Almawi WY 等［24］对96例冠心病患者和404 例健康人进行空腹血半胱氨酸水平测定及MTHFR C677T 基因多态性分析，结果显示，冠心病组血同型半管氨酸水平也明显高于对照组，T 等位基因在冠心病组中的频率（31.3%）显著高于健康对照组（4.5%），认为高同型半胱氨酸血症及T 等位基因均增加冠心病的患病风险。LI［25］对中国汉族人群MTHFR C677T 基因多态性与冠心病的相关性进行研究后也得出了相同的结论。Sarecka－Hujar等［26］等人研究发现，在波兰人群中拥有TT 基因型并且吸烟者患早发冠心病的风险明显高于CC 基因型且不吸烟者（OR ＝24.62），认为TT 基因型是波兰人群早发冠心病的重要危险因素。然而我国的李晓波等［27］通过对114 例冠心病患者及31 例对照组进行MTHFR 基因多态性分析发现，MTHFR 基因多态性与老年冠心病无显著关系，不能被确定为老年冠心病的独立危险因素。Clarke等［28］研究后认为，MTHFR 的CC 型、CT 型和TT 型其基因型频率的变化与冠心病的发生无明显相关性。Mehlig K 等［29］人收集了1753例冠心病患者作为病例组，1150例非冠心病者作为对照组，发现高同型半胱氨酸血症是冠心病的危险因素，但TT 基因型却与冠心病的发病无明显关系。巴西的Biselli PM［30］和墨西哥 的Isordia－Salas I［31］等也得出了相同的结论。Ilhan N 等［32］人对土耳其人MTHFR C677T 基因多态，高同型半胱氨酸水平与冠心病有关，在冠心病患者中，TT 基因型患者比CC 和CT 基因型患者拥有更高水平的血浆同型半胱氨酸，然而TT 基因型并不是冠心病的独立危险因素，但却是原发性高血压病的危险因素。来自中东地区而且持有相似结论的还有突尼斯的Ghazouani L等［33］。

目前对MTHFR A1298C 突变的研究相对较少，且结论不一致。Lievers KJ等［34］发现，单纯1298 A→C 突变并不影响MTHFR 酶活性，但与677 C→T 突变同时存在时，即复合突变时，可明显降低该酶活性，且1298 A→C 单纯突变并不影响血Hcy水平，故认为1298 A→C 突变与心血管疾病无相关性。Biselli PM 等［30］人研究报道，MTHFR1298C 等位基因频率在冠心病组和对照组中分别为0.22和0.27，认为该基因位点突变与冠心病无关。Ghazouani L 等［33］人在突尼斯人群中筛选352例冠心病患者和与之性别匹配的390例健康人进行研究，发现677T／1298A 单倍体明显增加冠心病的患病风险，但MTHFR A1298C 基因多态性却与冠心病患病无关。但是Freitas AI等［35］研究发现，在葡萄牙人群中高同型半胱氨酸血症是冠心病的独立危险因素，MTHFR1298AA 基因型者拥有较高的空腹血Hcy水平，并且发现1298AA 基因型增加冠心病的患病风险。

5 蛋白氨酸合成酶（MS／MTR）

5.1 MS／MTR 生物特性及基因多态性 蛋氨酸合成酶（Methionine synthetase，MS／MTR）是Hcy 再甲基化生 成蛋氨 酸（甲硫氨酸）过程中的一个代谢关键酶，若该酶活性发生改变，可能会引起血Hcy浓度的变化，MS 基因定位于染色体1p43，靠近长臂端粒区，包括1个外显子 和1个内含子，编码序列包括3795kb 碱基，对其编码的多肽链含1265个氨基酸，编码的蛋白分子量为140kDa［36］。

人MS 基因突变有多种，但MS A2756G 是目前研究较多的一种错义突变。Leclerc等人发现了MS A2756G（D919G）基因突变，可产生三种基因型，即野生AA 基因型和杂合子AG 基因型和纯合子GG 基因型，该突变导致甘氨酸取代了天冬氨酸，从而产生一个HaeⅢ内切酶的位点，由于MS919密码子编码的氨基酸位于MS酶活性区域内，因此MS A2756G 突变会改变蛋白质的二级结构使其酶活性降低，从而影响Hcy再甲基化为蛋氨酸的代谢过程，导致血浆Hcy水平升高［36～38］。据大量研究显示，MS A2756G 基因多态性在不同种族、不同地理区域有着不同的分布情况［39］，欧洲白种人野生AA 基因型频率为64%，杂合子AG 基因型频率为32%，纯合子GG 基因型频率为4%。Zhang等［37］对100例河南汉族健康人群研究发现AA 基因型为82%，AG 基因型为17%，GG 基因型为1%。Yakub M［40］巴基斯坦人群AA 基因型为52.4%，AG 基因型为38.8%，GG 基因型为8.8%。Chen［41］选取居住在新加坡的273名中国人，127 名印度人及156 名马来人进行研究发现，MS A2756G 三种基因型分布存在明显差异，印度人GG 基因型最高（为10.2%），马来人为3.8%，中国人最低（为0.4%）。

5.2 MS 基因多态性与冠心病的关系 Wu X 等［42］研究发现，GG 基因型人群Hcy水平明显高于AA 基因型人群。Yakub M等［40］发现，巴基斯坦人群中MTHFR 677 TT 基因型联合MTHFR1298AC 基因型或MS 2756 AA 基因型显著增高血Hcy水 平（OR 值分别是8.78 和19.1），但没有发 现MS A2756G 与MTHFR A1298C 的联合突变效应。Belkahla R等［43］通过对突尼斯人群进行研究发现，MS GG 基因型增加血Hcy水平及冠心病的患病风险，尤其在低叶酸状态下这种作用更为明显。但也有与之不同甚至相反的结论，Tsai等［44］认为MS A2756G 突变并不影响血浆Hcy水平。Laraqui A 等［45］对151例冠心病患者及79例非冠心病患者进行病例对照研究后认为，高Hcy血症增加患冠心病的风险，MS2756 G 等位基因、MTHFR1298AC 基因型增加血Hcy的水平（OR 值分别为2.0和3.4），并且研究得出MTHFR1298C 增加冠心病患病风险，而MS2756 G 与冠心病无相关性。Helfenstein T 等［46］研究认为，高Hcy易发生于高龄男性人群，Hcy水平与HDL 水平呈负相关，且Hcy与心肌梗死的发生有关，但MS A2756G 基因多态性与心肌梗死的发生无关。Zhang等［38］选取73例急性心肌梗死患者作为病例组，100 例健康人群作为对照组，认为MS A2756G 基因突变与冠心病无相关性。赵洛沙等［47］也得出了相似的结论。

6 小结与展望

高同型半胱氨酸血症在心血管疾病的发生发展中起着重要作用，由于导致高同型半管氨酸血症的因素有遗传和环境因素，其代谢酶MTHFR、MS 基因多态性只是可能的一种遗传因素。该基因多态性影响Hcy 的正常代谢，造成高同型半胱氨酸血症，因而导致许多疾病的发生发展。目前关于MTHFR、MS 基因多态性与冠心病的关系，国内外各个临床流行病学研究间结论差异较大，未能作出比较一致的结论，甚至得出相反的结论，很可能是不同的冠心病人群具有不同的相关危险因素或不同的相关基因型分布而出现不同的发病率和死亡率。冠心病是多因素疾病，高同型半胱氨酸血症目前被认为是冠心病新的重要的独立危险因素，但MTHFR、MS 基因多态性与冠心病的关系、基因与环境、各基因与基因之间的相互作用对冠心病的确切影响值得我们进一步探讨。

［1］Futtennnan LG，Lemberg L.Fifty percent of patinets with coronary artery disease Do not have any of the conventional factors［J］.Am J Crit Care，1998，7（3）：240－244.

［2］Nilsson K，Gustafson L，Hultberg B.Plasmahomocysteineis elevated in elderly patients with memory complaints and vascular disease［J］.Dement Geriatr Cogn Disord，2007，23（5）：321－326.

［3］张俊，郭富强.高同型半胱氨酸血症与缺血性脑卒中的研究进展［J］.实用医院临床杂志，2013，10（2）：151－153.

［4］Zhu WG，Li S，Lin LQ，et al.Vascularoxidative stressincreases dendritic cell adhesion and transmigration induced by homocysteine［J］.Cell Immunol，2009，254（2）：110－116.

［5］Akasaka K，Akasaka N，Di Luozzo G，et al.Homocysteinepromotes p38－dependent chemotaxis in bovine aortic smooth muscle cells［J］.J Vasc Surg，2005，41（3）：517－522.

［6］Loscalzo.Homocysteine－mediated thrombosis and angiostasis in vascular pathobiology［J］.J Clin Invest，2009，119（11）：3203－3205.

［7］Frosst P，Blom HJ，Milos R，et al.A candidate genetic risk factor for vasular disease：acommon mutation in methylenetctrahydrofolate reductase［J］.Nat Genet，1995，10（l），111－113.

［8］Matthews RG，Vanoni MA，Hainfeld JF，et al.Methylenetetrahydrofolate reductase.Evidence for spatially distinct subunit domains obtained by scanning transmission electron microscopy and limited proteolysis［J］.J Biol Chem，1984，259（19）：11647－11650.

［9］Weisberg I，Tran P，Christensen B，et al.A second genetic polymorphism in Methylenetetrahydrofolate reductase（MTHFR）associated with decreased enzyme activity［J］.Mol Genet Metab，1998，64（3）：169－172.

［10］Rady PL，Szucs S，Grady J，et al.Genetic polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase（MTHFR）and methionine synthase reductase（MTRR）in ethnic populations in Texas；a report of a novel MTHFR polymorphic site G1793A［J］.Am J Med Genet，2002，107（2）：162－168.

［11］Safarinejad MR，Safarinejad S，Shafiei N.Role of methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms（C677T，A1298C，and G1793A）in the development of early onset vasculogenic erectile dysfunction［J］.Arch Med Res，2010，41（6）：410－422.

［12］McCully KS.Vascular Pathology of homocysteinemia：implications for the pathogenesis of arteriosclerosis［J］.Am J Pathol，1969，56（1）：111－128.

［13］Mahalle N，Kulkarni MV，Garg MK，et al.Vitamin B12deficiency and hyper－homocysteinemia as correlates of cardiovascular risk factors in Indian subjects with coronary artery disease［J］.J Cardiol，2013，61（4）：289－294.

［14］Eftychiou C，Antoniades L，Makri L，et al.Homocysteine levels and MTHFR polymorphisms in young patients with acute myocardial infarction：a case control study［J］.Hellenic J Cardiol，2012，53（3）：189－194.

［15］Gupta SK，Kotwal J，Kotwal A，et al.Role of homocysteine ＆MTHFR C677Tgene polymrphism as risk factors for coronary artery disease in young Indians［J］.Indian J Med Res，2012，135（4）：506－512.

［16］Wu Y，Huang Y，HuY，et al.Hyperhomocysteinemiais an independent risk factor in young patients with coronary artery disease in southern China［J］.Herz，2013，38（7）：779－784.

［17］练世刚，郑薇.血浆同型半胱氨酸与高血压病、高血压病合并冠心病或脑卒中的相关性研究［J］，西部医学，2011，23（12）：2351－2352.

［18］Ghassibe－Sabbagh M，Platt DE，Youhanna S，et al.Genetic and environmental influences on total plasma homocysteine and its role in coronary artery disease risk［J］.Atherosclerosis，2012，222（1）：180－186.

［19］Balogh E，Bereczky Z，Katona E，et al.Interaction between homocysteine and lipoprotein（a）increases the prevalence of coronary artery disease／myocardial infarction in women：a case－control study［J］.Thromb Res，2012，129（2）：133－138.

［20］Banos－Gonzalez MA，Angles－Cano E，Cardoso－Saldana G，et al.Lipoprotein（a）and homocysteine potentiate the risk of coronary artery disease in male subjcts［J］.Circ J，2012，76（8）：1953－1957.

［21］Clarke R，Bennett DA，Parish S，et al.Homocysteine and coronary heart disease：meta－analysis of MTHFR case－control studies，avoidingpublication bias ［J］.PLoS Med，2012，9（2）：e1001177.

［22］Clarke R，Halsey J，Lewington S，et al.Effects of lowering homocysteine levels with B vitamins on cardiovascular disease，cancer，and cause－specific mortality：Meta－analysis of 8randomized trials involving 37485individuals［J］.Arch Intern Med，2010，170（18）：1622－1631.

［23］Tripathi R，Tewari S，Singh PK，et al.Association of homocysteine and methylenet－etrahydrofolate reductase（MTHFR C677T）gene polymorphism with coronary artery disease（CAD）in the population of North India［J］.Genet Mol Biol，2010，33（2）：224－228.

［24］Almawi WY，Ameen G，Tamim H，et al.Factor VG1691A，prothrombin G20210A，and methylenetetrahydrofolate reductase［MTHFR］C677Tgene polymorphism in angiographically documented coronary artery disease［J］.J Thromb Thrombolysis，2004，17（3）：199－205.

［25］Li YY.Methylenetetrahydrofolate reductaseC677T gene polymorphism and coronary artery disease in a Chinese Han population：a meta－analysis［J］.Metabolism，2012，61（6）：846－852

［26］Sarecka－Hujar B，Zak I，Krauze J，et al.The TT genotype of the MTHFR 677C ＞T polymorphism increases susceptibility to premature coronary artery disease in interaction with some of the traditional risk factors［J］.Acta Medica（Hradec Kralove），2012，55（4）：172－179.

［27］李晓波，李燕，李亚平.老年冠心病患者MTHFR 基因多态性研究［J］.中国实用医学，2010，5（12）：24－25.

［28］Clarke R，Bennett DA，Parish S，et al.Homocysteine and coronary heart diseade：meta－analysis of MTHFR case－control studies，avoiding publication bias ［J］.Plos Med，2012，9（2）：e1001177.

［29］Mehlig K，Leander K，de Faire U，et al.The association between plasma homocysteine and cooronary heart diseade is mofified by the MTHFR677C＞T polymorphism ［J］.Heart，2013，99（23）：1761－1765.

［30］Biselli PM，Guerzoni AR，Goloni－Bertollo EM，et al.MTHFR genetic variability on coronary artery disease development［J］.Rev Assoc Med ras，2009，55（3）：274－278.

［31］Isordia－Salas I，Trejo－Aguilar A，Valadés－Mejía MG，et al.C677Tpolymorphismof the 5，10 MTHFR gene in young Mexican subjects with ST elevation myocardial infarction［J］.Arch Med Res，2010，41（4）：246－250.

［32］Ilhan N，Kucuksu M，Kaman D，et al.The 677 C／T MTHFR polymorphism is associated with essential hypertension，coronary artery disease，and higher homocysteine levels［J］.Arch Med Res，2008，39（1）：125－130.

［33］Ghazouani L，Abboud N，Mtiraoui N，et al.Homocysteine and methylenetetrahydro－folate reductase C677Tand A1298Cpolymorphisms in Tunisian patients with severe coronary artery disease［J］.J Thromb Thrombolysis，2009，27（2）：191－197.

［34］Lievers KJ，Boers GH，Verhoef D，et al.A second common variant in the methylenetetrahydrofolate reductase（MTHFR）gene and its relationship to MTHFR enzyme activity：homocysteine，and cardiovascular disease risk［J］.J Mol Med，2001，79（9）：522－528.

［35］Freitas AI，Mendonca I，Guerra G，et al.Methylenetetrahydrofolate reductase gene，homocysteine and coronary artery disease：the A1298Cpolymorphism does matter.Inferences from a case study（Madeira，Portugal）［J］.Thromb Res，2008，122（5）：648－656.

［36］Leclerc D，Campeau E，Goyette P，et al.Human methionine synthase：cDNA cloning and identification of mutations in patients of the cblG complementation group of folate／cobalamin disorders［J］.Hum Mol Genet，1996，5（12）：1867－1874.

［37］Dietz HC，Pyeritz RE.Molecular biology－to the heart of the matter［J］.N Engl Med，1994，330（13）：930－932.

［38］Zhang g，dai c.gene polymorphisms of homocysteine metabolismrelated enzymes in chinese patients with occlusive coronary artery or cerebral vascular diseases［J］.thromb res，2001，104（3）：187－195.

［39］Tsai MY，Bignell M，Yang Fet al.Polygenic influence on plasma homocysteine：association of two prevalent mutations，the 844ins68of cystathionine beta－synthase and A2756Gof methionine synthase，with lowered plasma homocysteine levels［J］.Atherosclerosis，2000，149（1）：131－137.

［40］Yakub M，Moti N，Parveen S et al.Polymorphismsin MTHFR，MS and CBS genes and homocysteine levels in a Pakistani population［J］.PLoS One，2012，7（3）：e33222.

［41］Chen C，Gan YY.The allele frequencies of three polymorphisms in genes involved in homocysteine metabolism in a group of unrelated healthy Singaporeans［J］.Dis Markers，2010，29［2］：111－119.

［42］Wu X，Zou T，Cao N，et al.Plasmahomocysteine levels and genetic polymorphisms in folate metablism are associated with breast cancer risk in chinese women ［J］.Hered Cancer Clin Pract，2014，12（1）：2.

［43］Belkahla R，Omezzine A，Kchok K，et al.Effect of polymorphisms on key enzymes in homocysteine metabolism，on plasma homocysteine level and on coronary artery disease risk in a Tunisian population［J］.Ann Cardiol Angeiol（Paris），2008，57（4）：219－224.

［44］Tsai MY，Welge BG，Hanson NQet al.Genetic causes of mild hyperhomocysteinemia in patients with premature occlusive coronary artery diseases［J］.Atherosclerosis，1999，143（1）：163－170.

［45］Laraqui A，Allami A，Carrie A，et al.Relation between plasma homocysteine，gene polymorphisms of homocysteine metabolismrelated enzymes，and angiographically proven coronary artery disease［J］.Eur J Intern Med，2007，18（6）：474－483.

［46］Helfenstein T，Fonseca FA，Relvas WG，et al.Prevalence of myocardial infarction is related to hyperhomocysteinemia but not influenced by C677T methylenetetrahydro－folate reductase and A2756G methionine synthase polymorphisms in diabetic and nondiabetic subjects［J］.Clin Chim Acta，2005，355（1－2）：165－172.

［47］赵洛沙，焦昆立，郑红，等.同型半胱氨酸代谢相关酶基因多态性与心肌梗死关系的研究［J］.中国心血管杂志，2006，11（6）：414－417.