他汀类药物在治疗慢性阻塞性肺疾病中的作用

周敬凯，刘　美，肇丽梅(中国医科大学附属盛京医院药剂科，沈阳 110004)



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他汀类药物在治疗慢性阻塞性肺疾病中的作用

周敬凯，刘美，肇丽梅*(中国医科大学附属盛京医院药剂科，沈阳 110004)

[摘要]目的：拓展他汀类药物的临床应用及为慢性阻塞性肺疾病(COPD)治疗提供新方案。方法：通过万方数据-数字化期刊群、中文科技期刊数据库(维普)、Pubmed、CNKI等数据库，收集1999-2015年关于他汀类药物治疗COPD的文献。结果：通过病例回顾性研究、队列研究等方法，发现他汀类药物在COPD治疗中具有应用价值。结论：他汀类药物对COPD有潜在治疗作用，可改善肺功能、预防并发症、提高患者的生活质量，可降低发病率及死亡率。

[关键词]慢性阻塞性肺疾病;他汀类药物;发病率；死亡率

[Pharm Care Res，2015，15(3): 166-170]

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种以持续气流受限为特征的、可以预防和治疗的疾病，其气流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对烟草烟雾等有害气体或有害颗粒的慢性炎症反应增强有关。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身(或称肺外)的不良效应。COPD可存在多种合并症。急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度[1]。同时，COPD也是导致全球住院率和死亡率升高的第四大原因。在工业化国家中，每年大约有40万人死于COPD，而且这个数字还会逐年增加[2]。因此COPD的预防及治疗在全球范围内已经成为一个亟需解决的问题。

目前临床上治疗COPD的药物主要有β2-受体激动药、抗胆碱能药、茶碱类药物、糖皮质激素等。他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，临床上用于预防与治疗高脂血症、缺血性心脏病和动脉粥样硬化。有研究显示，他汀类药物除用于降脂外，还具有抗炎、抗氧化、免疫调节、抑制血栓形成等作用[3],可减轻吸烟对肺的损伤，在COPD 治疗中发挥重要作用。本文就他汀类药物如何治疗COPD综述如下。

1他汀类药物在COPD中的抗炎作用

C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是一种急性时相蛋白，是机体感染的敏感反映指标和气流受阻程度的指标[4]。大量数据显示，相对于健康的受试者，一系列促炎症反应的细胞活性物质和急性期反应物，其中包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)、IL-8、CRP、脂多糖结合蛋白、纤维蛋白原、纤维蛋白粘连系统及其配体，在COPD患者中都有显著升高[5]。同时，有研究显示，CRP水平是COPD患者发病率及病死率高低的预警器[6]。1999年，Strandberg等[7]首次报道了阿托伐他汀和辛伐他汀降低CRP的作用。随后，Neukamm等[8]进行了一项为期12个月的随机、双盲、对比试验，研究瑞舒伐他汀能否降低COPD患者的CRP水平。该研究选取了99名COPD稳定期的患者，将他们随机分为两组。一组为对照组(49名)，给予安慰剂治疗；一组为试验组(50名)，分别给予10 mg/d的瑞舒伐他汀治疗。在试验前和随访期，要随时监测患者血浆中的高敏性C反应蛋白(hs-CRP)浓度。结果显示，试验组CRP水平在研究过程中比对照组明显下降。

虽然他汀类药物能降低COPD患者的CRP水平，但仍需集中的、大样本的随机、双盲试验证实。

2他汀类药物改善COPD患者的肺功能

Keddissi等[9]研究他汀类药物对吸烟者和戒烟者(至少戒烟6个月)肺功能的影响。418例受试者(其中戒烟者271例)中，他汀类药物治疗组215例，203例为对照组(未使用他汀类药物治疗)。结果显示，辛伐他汀治疗者第一秒用力呼气量(forced expiratory volume in the first second,FEV1) 每年下降(-5±200) ml，较对照组的(85±179) ml明显降低(P<0.000 1)，用力肺活量(forced vital capacity，FVC)每年下降(-46±450) ml，亦较对照组的(135±320) ml明显降低(P<0.000 1)。该研究还同时观察了319例具有阻塞性通气功能障碍患者肺功能的变化。他汀类药物治疗组(153例)FEV1每年下降(-5±207) ml，较对照组(166例)的(86±168) ml低(P<0.000 1)，FVC每年下降(-33±452) ml，亦较对照组的(150±328) ml低(P<0.001)。此外还发现，FEV1降低的程度与他汀类药物、ACEI类药物、COPD的临床病史有关。但是，FVC降低的程度只与他汀类药物的使用有关。他汀类药物组COPD患者每年急诊就诊次数(0.12±0.29)次/人，较对照组每年(0.19±0.32)次/人低(P=0.02)。王浩凌等[10]将50例COPD患者随机分为治疗组和对照组。对照组给予常规治疗，治疗组在对照组治疗基础上给予阿托伐他汀20 mg，1次/d治疗。一个月后比较两组肺功能变化情况，包括FEV1、FEV1/FVC的比值及FEV1占预计值百分比。结果显示，治疗组总有效率为96%，高于对照组的84%，差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗后的FEV1、FEV1/FVC的比值及FEV1占预计值百分比均升高，差异均有统计学意义(P<0.05),且治疗组提高的程度优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。之后，就他汀类药物对COPD患者的治疗作用进行Meta分析，其结果显示，他汀类药物对COPD患者FEV1、FEV1/FVC的改善作用明显优于对照组[加权均数差(weighted mean difference,WMD)=3.30，95%CI：(1.25，5.35)，P=0.002；WMD=4.05,95%CI：(2.52，5.58)，P<0.000 01];与对照组比较，他汀类药物可显著降低COPD患者CRP水平，差异有统计学意义[WMD=-1.19，95%CI：(-1.67，0.71)，P<0.000 01][11]。以上研究均表明，他汀类药物具有改善COPD患者肺功能的潜在益处。

3他汀类药物降低COPD患者的住院率和死亡率

大量研究表明，他汀类药物能够降低COPD患者的住院率和死亡率。 Wang等[12]在台湾地区进行了一项回顾性的巢式病例对照研究，考察他汀类药物是否能够降低急性加重期COPD患者住院的风险。结果显示，任何一种他汀类药物均可以降低30%的因COPD急性加重期住院的风险[95%CI：(0.56，0.88)]。此外研究发现，他汀类药物的使用(≤180 d)能够显著降低住院风险[调整后的比值比(odds ratio，OR)：0.6,95%CI：(0.44，0.81)。但是，其与他汀类药物使用(181～365 d)以及长期他汀类药物的使用(≥365 d)，在降低住院风险方面无统计学差异[(调整后OR：0.6,95%CI:(0.33，1.01)；调整后OR：0.95，95%CI：(0.67，1.35)]。Huang等[13]进行了一项大规模的基础队列研究。首先选取服用他汀类药物治疗高脂血症的COPD患者6252名(平均年龄64岁，其中男性占50.3%)，作为试验组，再选取12 469名COPD患者(平均年龄64岁，其中男性占50.3%)，作为对照组。除不服用他汀类药物，经过校准年龄、性别、治疗COPD的药物等因素后，对照组其他条件与试验组一致。通过COPD的住院率，探讨他汀类药物与住院率之间的关系。试验组的平均随访时间为4.58年，对照组的平均随访时间为2.36年。经统计，1832名患者因COPD急性加重期而入院治疗，其中试验组有508名，占总人数的8.1%(P=0.001)；对照组有1324名，占总人数的10.6%(P=0.001)。上述结果显示，他汀类药物治疗可能降低COPD再住院率[风险比0.66,95%CI：(0.60,0.74)，P<0.001]。

Sφyseth等[14]研究他汀类药物治疗对COPD急性加重期病死率的影响，854例COPD急性加重期患者中，他汀类药物治疗组118例，对照组736例，平均随访1.9年。结果显示，随访期间333例患者死亡，治疗组病死率为11%，对照组病死率为19.1%；校正年龄、性别、吸烟、肺功能及合并症等因素后，治疗组病死率低于对照组[OR：0.57，95%CI：(0.38,0.87)，P=0.009]。之后，Horita等[15]通过收集他汀类药物降低COPD患者住院率和病死率的文献，归纳汇总，进行荟萃(Meta)分析。其结果显示：(1)他汀类药物能降低患者的病死率[OR：0.81, 95%CI:(0.75,0.86),P<0.001]。(2)他汀类药物能改善COPD患者的预后[OR：0.83, 95%CI: (0.78,0.88),P<0.001]。

虽然通过病例对照研究、队列研究等试验方法得出此结论，但仍需通过大规模的随机对照试验进一步确认。

4他汀类药物治疗COPD合并的其他疾病

4.1他汀类药物治疗COPD合并肺动脉高压肺动脉高压是由于肺血管阻力升高、肺动脉压力升高导致，患者临床表现为呼吸困难、疲劳、外周性水肿、晕厥以及胸痛，最终导致右心负荷增加，直至衰竭，甚至死亡。因此在临床治疗中以改善肺功能、改善肺动脉压、动脉血气，从而达到治疗COPD合并肺动脉高压的目的，减少病死率，提高患者的生活质量[16]。应用他汀类药物治疗COPD合并肺动脉高压，可以有效改善肺功能，降低肺动脉压，改善呼吸困难等症状。有学者通过收集国内外关于他汀类药物治疗COPD合并肺动脉高压的文献，归纳汇总，进行Meta分析[17]。结果显示：(1)他汀类药物能改善患者平均肺动脉压(mPAP)值[MD=-3.83 mm Hg，95%CI：(-5.22，-2.43)]，肺动脉收缩压(PASP)值[MD=-5.66 mm Hg，95%CI：(-7.15，-4.16)]，与对照组比较，差异有统计学意义。(2)他汀类药物能显著降低患者内皮素-1(ET-1)值[MD=-3.51 pg/ml，95%CI：(-4.77，-2.55)]、增高一氧化氮(NO)值[SMD=1.06，95%CI：(0.81,1.31)]，与对照组相比，差异有统计学意义。之后，一项临床试验表明，阿托伐他汀能够治疗COPD合并肺动脉高压，能提高疗效，改善肺功能。45例COPD合并肺动脉高压患者，随机分为阿托伐他汀治疗组(24人)和安慰剂对照组(21人)，治疗组每天口服阿托伐他汀40 mg，对照组每日口服安慰剂40 mg，进行为期6个月的试验。试验前后，分别对两组患者进行6 min步行距离试验(6MWD)、收缩期肺动脉高压(SPAH)、心排出量(CO)以及右心室大小(RVS)和CRP的测量。其结果显示，试验前，两组患者的测量指标无差异。6个月之后，治疗组的肺动脉高压与对照组比较未见显著性差异。但治疗前后，阿托伐他汀治疗组SPAH显著下降[治疗前(48.5±6.9) mm Hg，治疗后(42.9±9.3) mm Hg,P=0.003]。同时，治疗后两组6MWD未见显著性差异，但较治疗前，阿托伐他汀组6MWD显著性增加[治疗前(238±124) m，治疗后(339±155) m，P=0.003]。虽然SPAH有所降低，6MWD有所改善，但因其样本量不足，其变化没有统计学意义[18]。因此，扩大样本量进行研究是十分必要的。

4.2他汀类药物治疗COPD合并的肺炎有研究显示，肺炎的危险因素包括：年龄、吸烟史以及并发症，尤其是COPD和冠状动脉血管疾病。其中最为重要的是COPD，其导致了高达49%的成年人(>45岁)因社区获得性肺炎而住院[19,20]。系统性炎症，以血浆CRP和IL-6的浓度增加为主要的特征，其暗示了肺炎和COPD患者可能有更大的死亡风险。临床研究显示，他汀类药物在一定程度上能够降低系统性炎症，CRP和IL-6的浓度下降50%以上。鉴于吸烟、COPD、系统性炎症和肺炎之间复杂的关系，研究表明他汀类药物治疗可能在合并肺炎的COPD患者中有较好疗效。在一项观察性研究中显示[20]，他汀类药物能够降低30%～50%的肺炎或者感染加重期患者的病死率。

5他汀类药物与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或者血管紧张素Ⅱ受体拮抗药(ARB)的联合应用

ACEI或ARB能抑制肺血管缺氧性收缩，以及慢性缺氧时血管的重建,能防止COPD患者肺动脉高压的病程进展及肺功能的下降,两者合用有协同作用。Mancini等[21]采用巢式病例对照研究观察他汀类药物与ACEI或ARB联合治疗COPD的作用。心血管高危险组为经冠脉成型[经皮冠脉血管成型和(或)旁路移植]的COPD患者，心血管低风险组为无心肌梗死的COPD患者。其结果显示，联合治疗能减少心血管事件(CV)和肺疾病的发生；同时能够降低COPD患者的住院率[风险比0.66,95%CI：(0.51,0.85)]和总死亡率[风险比0.42,95%CI：(0.33,0.52)]。药物联合治疗不仅在高心血管事件的队列研究[风险比0.77,95%CI：(0.67，0.87)]中，而且在低心血管事件的队列研究[风险比0.36,95%CI：(0.28,0.45)]中均能降低住院率。药物的联合治疗也能降低高心血管事件的队列研究中的心肌梗死的发病率[风险比0.39,95%CI：(0.31,0.49)]。Mortensen等[22]采用回顾性队列研究他汀类药物与ACEI类药物对COPD病死率的影响。研究人群为年龄≥65岁的住院患者11 212例，其中98%为男性，均为COPD急性加重期。12.4%的患者在随访的90 d内死亡。在这项研究中，20.3%的患者使用他汀类，32%的患者单独使用ACEI或ARB，校正其他影响因素后，他汀类药物使用者[OR 0.51，95%CI：(0.40,0.64)]和ACEI/ARB[OR 0.55，95%CI：(0.46,0.66)]与降低90 d的病死率呈显著相关。此外，该项试验同时研究他汀类和ACEI和/或ARB联合使用降低患者的住院率[OR：0.4，95%CI：(0.32,0.52)]。同时，在这项试验中，并没发现药物联合使用产生显著的相互作用。这说明上述药物可能具有双重心肺保护作用，联合使用可以大大改善COPD患者的预后。

6结语和展望

他汀类药物治疗COPD的临床试验表明，他汀类药物对COPD有一定的治疗作用，但尚需大量临床证据。主要表现在以下方面：(1)目前关于他汀类药物治疗COPD的研究多数为病例回顾性研究，前瞻性的研究较少[23,24]。(2)他汀类药物的品种较多，不同药物之间的治疗作用可能存在一定差异。在他汀类药物中，脂溶性药物(辛伐他汀和阿托伐他汀)较水溶性药物(普伐他汀)的抗炎作用强[25]。鉴于以上的不足，迫切需要更多的随机对照临床试验进一步验证，他汀类药物是否能成为COPD患者的辅助治疗药物之一。

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[修回日期]2015-05-14

[本文编辑]吴铭权

The role of statins in treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease

ZHOU JingKai, LIU Mei, ZHAO LiMei*

(Department of Pharmacy,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

[ABSTRACT]Objective: To expand clinical application of statins and provide new solutions for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Methods: Through the access of Wanfang data-digitalization Journals,Chinese Science and Technology Journals Database(Weipu), Pubmed, CNKI and other databases, literature about statins treatment of COPD were collected from 1999 to 2015.Results: By case-control studies, cohort studies and other methods,it was found that statins could be applied in the treatment of COPD. Conclusion: Statins have potential therapeutic effect for the treatment of COPD, and can reduce morbidity and mortality, improve lung function, prevent complications and improve the life quality of patients.

[KEY WORDS]chronic obstructive pulmonary disease; statins; morbidity；mortality

[收稿日期]2014-09-22

DOI：10.5428/pcar20150303

[中图分类号]R972.6,R563

[文献标志码]A

[文章编号]1671-2838(2015)03-0166-05

作者简介周敬凯(男)，硕士生.E-mail：Chirs-zhou@hotmail.com*通信作者(Corresponding author)：肇丽梅，E-mail：zhaolm@sj-hospital.org