替格瑞洛致呼吸困难两例并文献分析

张　怡，钱　皎，曹爱霖

(1.华润武钢总医院药科，武汉 430080；2.第二军医大学长海医院药学部，上海 200433)



·论著·

替格瑞洛致呼吸困难两例并文献分析

张怡1，钱皎2*，曹爱霖2

(1.华润武钢总医院药科，武汉 430080；2.第二军医大学长海医院药学部，上海 200433)

[摘要]目的：了解替格瑞洛治疗急性冠脉综合征病人引起呼吸困难的症状、处理及预后。方法：报道第二军医大学长海医院发生的两例替格瑞洛引起呼吸困难的病例。检索万方数据-数字化期刊群、中文科技期刊数据库(维普)、中国期刊全文数据库(CJFD)和中国生物医学文献数据库，检索时间均为2012-11-01至2015-03-01，把文献报道的病例与本院两个病例结合分析。结果：共检索到替格瑞洛致呼吸困难相关文献28篇，报道160例病人，结合本院2例共162例。替格瑞洛引起呼吸困难的主要表现为气促，多数无需停药或仅给予吸氧处理即可缓解，有14例无法耐受而停药，有8例合并慢性阻塞性肺疾病。结论：替格瑞洛引起呼吸困难主要表现为气促，多数无需停药。

[关键词]替格瑞洛；呼吸困难；药物副反应报告系统

[Pharm Care Res，2015，15(3): 224-229]

替格瑞洛(商品名 倍林达，阿斯利康中国有限公司)是首个口服的可逆性二磷酸腺苷(ADP)受体P2Y12拮抗剂，于2012年11月获SFDA批准进入中国。临床上主要用于急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)病人，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入治疗的病人，预防急性及亚急性血栓形成。ADP受体拮抗剂通过抑制血液中血小板聚集，从而减少复发性血栓事件的发生。替格瑞洛不同于氯吡格雷等噻吩并吡啶类药物，其本身已是活性形态，无需经过肝脏生物转化，因此起效快、作用强，疗效稳定。另外，替格瑞洛与P2Y12受体为可逆结合，停药后效应终止也快，从而降低了出血风险[1，2]。其药品不良反应(ADRs)在临床陆续出现，现将第二军医大学长海医院发生的2例服用替格瑞洛导致呼吸困难的病例报道如下。

1临床资料

1.1病例1男性，57岁，冠心病病史2年。2011-09-28在江苏省泰州市人民医院行“冠脉造影+支架植入术”，2个月后再次行右冠脉支架植入。2012-01-13外院例行冠脉造影检查时发现，右冠脉开口原支架内完全闭塞，遂在病变处再次放入支架。2013年8月病人再发胸闷、胸痛数日，行冠脉计算机断层摄影动脉造影术(computed tomographic arteriography, CTA)示右冠状动脉近段支架再次闭塞。病人一直规律服用阿司匹林(100 mg，po，qd)+硫酸氢氯吡格雷(75 mg，po，qd)双联抗血小板，阿托伐他汀钙片(20 mg，po，qd)降脂及稳定斑块，琥珀酸美托洛尔缓释片(23.75 mg，po，qd)稳定心率，培哚普利片(2 mg，po，qd)降压治疗。针对病人反复出现支架内闭塞，考虑抗血小板药物抵抗，测定血栓弹力图以明确原因。结果显示，病人凝血功能正常，阿司匹林对血小板的抑制率99.6%，氯吡格雷对血小板的抑制率6.8%，替格瑞洛对血小板的抑制率97%。为达到理想抗血小板聚集，于2013-08-29给予阿司匹林(100 mg，qd)+替格瑞洛(90 mg，bid，首剂加倍)抗血小板治疗。首次服药2 h后，病人出现呼吸困难、胸闷憋气，口唇轻度发绀。查体温36.5 ℃，脉率 82次/min，呼吸25次/min，血压114/66 mm Hg，床边急查心电图正常。立即给予心电监护、持续低流量吸氧(2 ml/min)等对症处理，并急查血常规、血生化、电解质等，结果均正常，排除心绞痛、水电解质紊乱、酸碱失衡等情况。10 min后病人自觉症状缓解，呼吸逐渐恢复为17～20次/min，胸闷憋气感好转，生命体征稳定。当天病人仅加用替格瑞洛，其他治疗药物同前，考虑此呼吸困难是替格瑞洛不良反应所致。因病人已多次行冠脉支架植入术，为减少心肌梗死、支架血栓和死亡风险，需抗血小板治疗，继续阿司匹林联合替格瑞洛双联抗血小板治疗，之后未再出现呼吸困难现象。

1.2病例2男性，60岁，冠心病病史10年。2003 年在上海市第一人民医院行冠状动脉旁路移植术(CABG术，3支桥血管)，2012年2月突发胸骨后疼痛，入本院行冠脉造影检查时发现：回旋支静脉桥开口狭窄80%，中段局限性狭窄50%，远段节段性狭窄70%～90%。分别于降支近段和回旋支血管桥开口和远段病变植入支架，术后规律口服阿司匹林(100 mg，qd)+硫酸氢氯吡格雷(75 mg，qd)双联抗血小板，阿托伐他汀钙片(20 mg，po，qd)降脂及稳定斑块，琥珀酸美托洛尔缓释片(23.75 mg，po，qd)稳定心率，氨氯地平片(5 mg，po，qd)降压治疗。2013-08-25病人自觉胸痛明显，入本院行冠脉造影+右冠桥血管支架植入术。2013-08-30血栓弹力图检测见氯吡格雷对血小板的抑制率明显降低，为26.7%，换用替格瑞洛(90 mg，po，bid，首剂加倍)联合阿司匹林(100 mg，po，qd)抗血小板治疗。首次服用替格瑞洛30 min后，病人自诉呼吸稍有喘息现象，口唇无发绀。查体温36.7 ℃，脉率 78次/min，呼吸 20次/min，血压136/86 mm Hg，床边急查心电图正常，未予特殊处理后好转。鉴于当天病人仅加用替格瑞洛，其他治疗药物同前，考虑此呼吸困难是替格瑞洛不良反应所致。病人自述对此喘息可以耐受，复查血常规、血生化、电解质等，结果均正常，故维持阿司匹林联合替格瑞洛双联抗血小板治疗不变，至出院再未出现喘息现象。

2讨论

以上2例病人分别在服用负荷剂量替格瑞洛后30 min及2 h出现呼吸困难症状，停药后症状逐渐好转。考虑到阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀钙、美托洛尔、培哚普利和氨氯地平这6种药，在发生呼吸困难前、期间及后续治疗中一直在用，从时间相关性上可以排除。同时，也无其他引起呼吸困难的诱因，而停用替格瑞洛后呼吸困难症状缓解、消失。因此，综合判断病人出现呼吸困难是口服替格瑞洛所致。

替格瑞洛引起的呼吸困难，临床用药过程中较为常见。PLATO研究显示，替格瑞洛组有约13.8%的病人发生呼吸困难(包括呼吸困难、静息时呼吸困难、劳累性呼吸困难、阵发性夜间呼吸困难和夜间呼吸困难)。其中，大多数呼吸困难与原疾病及病人基础心、肺疾病无明显关联，与病死率无明显相关[3]。PLATO研究中纳入的基本为欧美人群，而替格瑞洛在中国的应用刚刚开始，国内目前相关报道较少。检索2012-11-01至2015-03-01的万方数据-数字化期刊群、中文科技期刊数据库(维普)、中国期刊全文数据库(CJFD)和中国生物医学文献数据库，共检索到相关文献28篇，报道替格瑞洛致呼吸困难160例，加上本文报道的2例，共162例。21篇[4-24]发生替格瑞洛致呼吸困难的临床研究和7篇(其中有一篇收录于未公开出版的会议论文集)[25-30]有关替格瑞洛致呼吸困难的个案报道病人临床资料分别见表1和表2。

综合上述病人临床资料可见，21篇[4-24]发生替格瑞洛致呼吸困难的临床研究中共有1915例病人服用替格瑞洛，153人发生呼吸困难，发病率接近8%，其中11人因无法耐受呼吸困难而停药，停药率0.57%(低于PLATO研究的0.9%[3])。其中前瞻性研究报告9篇[4-12]，共692例病人服用替格瑞洛，72人发生呼吸困难，发病率为10.4%；其余研究报告12篇[13-24]，共统计1223例病人服用替格瑞洛，81人发生呼吸困难，发病率为6.6%。前瞻性研究报告中呼吸困难发生率高于其他研究报告，究其原因，可能为前瞻性试验中将呼吸困难作为次要终点进行统计，实验者对呼吸困难的发生更为关注。但本文所统计的呼吸困难发生率均低于PLATO研究的13.8%，这可能与替格瑞洛相关呼吸困难的诊断标准有关。呼吸困难是急性冠脉综合征病人的主诉之一，临床鉴别存在一定的困难，单纯从病程记录或病人自诉中很难区分，可能会将部分替格瑞洛相关呼吸困难与“心肌缺血发作或心力衰竭加重”相混淆。因此在判定替格瑞洛相关呼吸困难时，除需记录病人用药时间，发生呼吸困难时症状体征外，特别注意经硝酸甘油、呋塞米等治疗未见明显改善的呼吸困难，还需做心电图、胸部X线、呼吸功能、N末端B型脑钠肽前体等客观检查以排除心肺疾病所致的呼吸困难。另外，很多病人症状轻微且很快缓解，也可能未引起关注和记录。

表1　21篇发生替格瑞洛致呼吸困难研究报告的临床资料

a:前瞻性研究；b: 排除严重肺疾患的研究；…：表示数据缺失；PCI：经皮冠状动脉介入术

从本文统计的替格瑞洛致呼吸困难病人临床资料可见，替格瑞洛致呼吸困难的162例病人中，有123例报道的性别不详；其余39例中，男性31例(79.5%)，女性8例(20.5%)，男∶女=3.9∶1，似乎性别差异明显。邵春丽等[15]调查分析了替格瑞洛相关的呼吸困难，收集了阜外心血管病医院2014-05至2014-10使用替格瑞洛病人的资料。他们将是否发生呼吸困难病人的临床资料比较后发现，替格瑞洛引起呼吸困难的26例病人的年龄为(58.3±6.5)岁，显著大于未发生呼吸困难者的(57.3±11.6)岁(P=0.002)；性别及病人所合并的疾病(包括高血压病、糖尿病、高脂血症、心肌梗死)对是否发生呼吸困难影响不大(P>0.15)。使用替格瑞洛的413例病人(男315例，女98例)中，男女比例为76.3∶23.7，发生呼吸困难的26例病人(男21例，女5例)中，男女比例为80.8∶19.2。男性病人呼吸困难发病率为6.67%，女性病人呼吸困难发病率为5.01%。因此这种替格瑞洛致呼吸困难的性别差异来自使用替格瑞洛病人的男女病例比例不同，急性冠脉综合征发病以男性较多见所致。

表2　7例替格瑞洛致呼吸困难个案报道病人的临床资料

a：未公开出版的会议论文集

替格瑞洛致呼吸困难的162例病人大多以首剂180 mg负荷量，随后90 mg，bid维持服用替格瑞洛，多数病人为首次服用后即发生呼吸困难，考虑是否与替格瑞洛首剂加倍有关。刘然等[4]进行前瞻性研究中，用替格瑞洛的154例病人分为负荷剂量组(72例，负荷量180 mg，随后90 mg，bid)与非负荷剂量组(82例，90 mg，bid)，共有24例病人自述有呼吸困难。负荷剂量组有14人(19.4%)发生呼吸困难，其中轻度、中度和重度呼吸困难分别为10(13.9%)、2(2.8%)和2(2.8%)人，2例重度呼吸困难需立即停药；非负荷剂量组有10人(12.2%)发生呼吸困难，其中轻度、中度和重度呼吸困难分别为7(8.5%)、3(3.7%)和0人。杨昭毅等[16]所报道的4例发生呼吸困难病人中，也有1例病人曾因服用替格瑞洛憋气不能耐受而停药，后减量至45 mg，bid维持，再无出现呼吸困难现象，这说明呼吸困难的诱发与替格瑞洛的剂量有关。

服药后，最早出现呼吸困难时间为30 min，也有服药26 d后才出现。相同的是绝大多数呼吸困难是可以耐受的，无需停药，继续用药未再出现呼吸困难。在162例替格瑞洛致呼吸困难的病人中，仅14例因呼吸困难不能耐受而停药，其中1例使用了茶碱类药物平喘治疗。值得注意的是，排除严重肺疾患的6篇[4,10-14]研究中，共有512例病人服用替格瑞洛，55人发生呼吸困难，发病率10.7%；其余15篇[5-9,15-24]研究中，共有1403例病人服用替格瑞洛，98人发生呼吸困难，发病率6.98%，似乎排除了严重肺疾患病人使用替格瑞洛发生呼吸困难的发病率高于不排除严重肺疾患病人。进一步分析发现，排除严重肺疾患的6篇研究中，4篇为前瞻性研究，共有324人用药，40人发生呼吸困难，发病率为12.3%；余下2篇研究共有188人用药，15人发生呼吸困难，发病率为7.98%。所以排除了严重肺疾患病人使用替格瑞洛发生呼吸困难的发病率高与前瞻性研究有关。然而其余15篇研究[5-9,15-24]和7篇(其中有一篇收录于未公开出版的会议论文集)[25-30]个案报道，共报道了105例替格瑞洛引起的呼吸困难，其中8例[17,23,30]合并有慢性阻塞性肺疾病，占全部发生呼吸困难的7.6%。综合上述分析，作者认为，替格瑞洛引起的呼吸困难大多发生在用药初期，大部分病人是可以耐受的，无需停药；既往有慢性阻塞性肺病的病人服用替格瑞洛，是否容易发生呼吸困难这类不良事件，有待于进一步研究，即进行一项多中心、以有无慢性阻塞性肺病为标准分组的前瞻性临床试验。

值得注意的是，替格瑞洛在国内上市时间尚短，国人使用的临床资料尚不充足，其长期有效性及安全性尚未得到足够的临床研究证实，对此不良反应应予以重视。说明书中提出警告：对于原有肺部基础性疾病(如慢性阻塞性肺病或哮喘)、充血性心力衰竭的病人，服药时应谨慎。然而，替格瑞洛是新型抗血小板药物，较氯吡格雷有更好的临床获益，且不增加出血风险，对于氯吡格雷抵抗病人是首选药物。因此，临床医务人员在替格瑞洛应用过程中应对病人加强关注，充分做好用药指导，鼓励病人在能耐受的情况下坚持服药，尽量避免擅自停药的现象，对确实不能耐受的病人，给予相应的处理，使病人用药风险降到最低。

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[修回日期]2015-05-21

[本文编辑]贡沁燕

Two case reports of ticagrelor-induced dyspnea and literature analysis

ZHANG Yi1，QIAN Jiao2*，CAO AiLin2

[1. Department of Pharmacy，General Hospital of Huarun Wuhan Iron and Steel (Group) Corp.，Wuhan 430080，China；2. Department of Pharmacy， Changhai Hospital，Second Military Medical University，Shanghai 200433，China]

[ABSTRACT]Objective:To investigate symptoms,treatment and prognosis of dyspnea induced by ticagrelor in the treatment of patients with acute coronary syndromes.Methods:Two cases of dyspnea induced by ticagrelor were reported by Changhai Hospital,the Second Military Medical University.Literature was retrieved through the access of the Wanfang data-digital periodicals,the China Science and Technology Journal Database (Weipu),the Chinese Journal Full-text Database (CJFD) and the Chinese Biomedical Literature Database from 2012-11-01 to 2015-03-01.The cases of dyspnea retrieved from the 4 databases and the 2 cases from Changhai Hospital were compared and analyzed.Results:Twenty-eight papers related to ticagrelor-induced dyspnea were collected from the retrieved literature,involving 160 cases of dyspnea,plus 2 cases from Changhai Hospital,with a total of 162 cases.The main manifestation of ticagrelor-induced dyspnea was short breath,which could be relieved without withdrawal of the drug or just through oxygen breathing.In the 162 cases,14 were withdrawn from ticagrelor treatment due to intolerance.Eight dyspnea patients were complicated with chronic obstructive pulmonary disease (COPD).Conclusion: The main manifestation of ticagrelor-induced dyspnea was short breath,and withdrawal of the drug was not necessary in most cases.

[KEY WORDS]ticagrelor;dyspnea;adverse drug reaction reporting system

[收稿日期]2014-05-29

DOI：10.5428/pcar20150319

[中图分类号]R973, R441.8

[文献标志码]A

[文章编号]1671-2838(2015)03-0224-06

作者简介张怡(女)，硕士，主管药师.E-mail：zhangyi_fighting@sina.com*通信作者(Corresponding author)：钱皎，E-mail：qianjiaosmmu@163.com