阿司匹林联合替格瑞洛对氯吡格雷抵抗患者的治疗效果评价

刘倩

【摘要】 目的 探讨急性心肌梗死或不稳定型心绞痛患者植入支架后有效的双联抗血小板治疗方案。方法 70例急性心急梗死或不稳定型心绞痛患者， 均经冠状动脉（冠脉）造影证实存在冠脉狭窄情况， 且均接受冠脉造影及支架植入术。患者均先采用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗， 术后1～3 d内采用DNA检测， 检测对抗血小板药物的抗药性， 其中结果为对氯吡格雷不抵抗、可能抵抗者为对照组（22例）， 继续使用分组前疗法；结果为抵抗但可增加氯吡格雷剂量者为观察组（34例）， 氯吡格雷加量服用；结果为对氯吡格雷严重抵抗或极严重抵抗者作为治疗组（14例）， 治疗方案改为替格瑞洛+阿司匹林。比较三组患者心血管不良事件的发生情况。结果 三组均未发生内出血性事件， 均未出现急性心肌梗死、急性心力衰竭（心衰）发作、死亡事件。对照组发生心血管不良事件2例（9.09%）， 均为心绞痛发作， 观察组心绞痛复发6例（17.65%）。治疗组心绞痛发作1例（7.14%）。观察组心血管不良事件发生率显著高于对照组和治疗组（P<0.05）。经住院强化抗血小板、抗凝、辅助活血化瘀等治疗措施后均可好转。结论 急性心肌梗死或不稳定型心绞痛双联抗血小板治疗中使用替格瑞洛可以解决氯吡格雷抵抗问题， 临床疗效可靠。

【关键词】 氯吡格雷；阿司匹林；替格瑞洛

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.20.093

冠心病是我国高发心血管疾病， 而急性心肌梗死和不稳定型心绞痛是重要的冠心病类型， 发病率相对较高， 为当前临床研究重点。支架植入术是治疗急性心肌梗死和不稳定型心绞痛的重要疗法， 但是术后传统双抗治疗——阿司匹林+氯吡格雷易导致抗血小板药物抵抗问题， 迫切需要解决[1]。为此， 本次研究选择在本院行支架植入术收治的70例急性心急梗死或不稳定型心绞痛患者作为研究对象， 探讨替格瑞洛替代氯吡格雷改善抵抗的效果， 旨在优化传统双抗疗法， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2015年1～10月在本院行支架植入术收治的70例急性心急梗死或不稳定型心绞痛患者作为研究对象， 且均接受冠脉造影及支架植入术。患者均先采用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗， 术后1～3 d内采用DNA检测， 检测对抗血小板药物的抗药性， 其中结果为对氯吡格雷不抵抗、可能抵抗者为对照组（22例）；结果为抵抗但可增加氯吡格雷剂量者为观察组（34例）；结果为对氯吡格雷严重抵抗或极严重抵抗者作为治疗组（14例）。观察组男20例， 女14例， 年龄44～79岁， 平均年龄（63.41±17.53）岁， 入组前服用氯吡格雷（2.35±0.22）d， 使用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体抑制剂（ACEI/ARB）3例、利尿剂4例， 血糖异常11例， 血脂22例， 血常规异常8例。对照组男11例， 女11例， 年龄43～85岁， 平均年龄（64.04±21.12）岁， 入组前服用氯吡格雷（2.31±0.19）d， 使用ACEI/ARB 5例、利尿剂4例， 血糖异常12例， 血脂24例， 血常规异常9例。治疗组男8例， 女6例， 年龄43～82岁， 平均年龄（63.14±19.32）岁， 入组前服用氯吡格雷（2.33±0.25）d， 使用ACEI/ARB 2例、利尿剂 4例， 血糖异常 4例， 血脂 2例， 血常规异常 2例。三组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法

1. 2. 1 治疗方法

1. 2. 1. 1 三组患者分组前疗法 硫酸氢氯吡格雷片（商品名泰嘉， 深圳信立泰药业股份有限公司， 25 mg/片；部分患者使用“波立维” 75 mg/片）75 mg/次， 1次/d；阿司匹林肠溶片（商品名介宁， 山东新华制药， 50 mg/片；部分患者使用阿司匹林肠溶缓释片， 拜耳， 100 mg/片， 100 mg/d）。

1. 2. 1. 2 三组患者分组后疗法 对照组继续使用分组前疗法；观察组氯吡格雷加量服用， 改为75 mg， b.i.d.口服；治疗组改为替格瑞洛+阿司匹林， 替格瑞洛（AstraZeneca AB， 瑞典进口， 90 mg /片）90 mg/次， 2次/d， 阿司匹林治疗同前。患者分组后， 降脂、降压、降糖等常规治疗不变， 以7 d为1个周期， 观察4个周期。

1. 2. 2 DNA检测方法 术后1～3 d内， 抽取外周静脉血， 进行DNA检测， 评估患者对氯吡格雷的抗药性（淄博市中心医院转化医学中心， 联合基因生物医药有限公司）使用DNA检测的方法， 绘制 NDA检测报告， 根据《药物代谢酶和药物作用八点基因检测技术指南（试行）》评估两组患者是否存在抗血小板药物抵抗。

1. 3 观察指标 观察三组患者4个周期后， 心血管不良事件（包括复发心绞痛、支架内再狭窄、急性心肌梗死、急性心衰、死亡）及有无发生出血性事件。

1. 4 统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

三组均未发生内出血性事件， 均未出现急性心肌梗死、急性心衰发作、死亡事件。对照组发生心血管不良事件2例（9.09%）， 均为心绞痛发作， 观察组心绞痛复发6例（17.65%）。治疗组心绞痛发作1例（7.14%）。观察组心血管不良事件发生率显著高于对照组和治疗组（P<0.05）。经住院强化抗血小板、抗凝、辅助活血化瘀等治疗措施后均可好转。其中观察组有2例心绞痛症状明显， 复查冠脉造影， 可见支架内再狭窄， 建议改为阿司匹林+替格瑞洛， 观察3个月未再有明显心绞痛症状发作。

3 讨论

急性心肌梗死和不稳定型心绞痛药物治疗不理想者多及时采取冠脉造影术检查， 明确诊断， 积极采取支架植入术或冠脉搭桥术， 而双联抗血小板药物是支架植入术后常规疗法， 以阿司匹林和氯吡格雷联合治疗为主[2]。但是， 双联抗血小板药物较容易出现抵抗问题。

本研究对于部分存在氯吡格雷抵抗者换用替格瑞洛治疗， 研究结果显示， 三组患者均未出现抗血小板药物抵抗问题， 提示阿司匹林合并氯吡格雷或替格瑞洛的治疗均安全， 而对心血管不良事件的监测结果具有意义， 提示换用替格瑞洛可有效解决氯吡格雷的抵抗问题， 提示对氯吡格雷抵抗的患者换用替格瑞洛可能会有更大受益。替格瑞洛是新型的P2Y12受体拮抗剂， 与氯毗格雷相比， 其可以P2Y12受体呈可逆性结合， 因而无氯毗格雷反应性（抵抗）， 故可以达到抗血小板的效果。本次研究中发现， 应用替格瑞洛后， 患者不良事件的发生率显著低于对照组和观察组（P<0.05）， 可知其发挥了抑制血小板聚集， 改善血流流动效果的作用。本次研究对阿司匹林联合替格瑞洛对抵抗患者的治疗作用进行了研究， 结果显示换用替格瑞洛后提高了抗血小板药物治疗效果， 提示对于氯吡格雷抵抗、严重抵抗、极严重抵抗者， 可换用替格瑞洛， 疗效可靠。国内相关文献报道[3]显示替格瑞洛安全性较高， 优于氯吡格雷， 但本次研究发现两组患者内出血性事件发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）， 与文献研究存在差异， 提示仍需进一步强化药物不良反应监测[4]。此次研究病例数量偏少， 随访时间尚短， 还将进一步延长随访时间， 进一步评估替格瑞洛的疗效。

综上所述， 急性心肌梗死或不稳定型心绞痛双联抗血小板治疗中使用替格瑞洛， 可以解决氯吡格雷抵抗问题， 可用于优化双抗传统治疗方案， 临床疗效可靠。目前， 氯吡格雷与阿司匹林仍是抗血小板治疗的主要方案， 替格瑞洛仍存在一定争议， 为进一步明确替格瑞洛的药理作用， 应进一步进行大样本试验， 并排除双联药物抵抗的影响因素。

参考文献

[1] 郭云飞， 吴永健， 肖文琦， 等. 氯吡格雷抵抗患者应用替格瑞洛临床疗效. 临床荟萃， 2015（1）：1-5.

[2] 李江， 刘文娴， 赵一楠， 等. 替格瑞洛在治疗氯吡格雷抵抗患者时血小板聚集率分析. 中国全科医学， 2014（19）：2231-2234.

[3] 刘然， 师树田， 索旻， 等. 对氯吡格雷低反应患者换用替格瑞洛后的有效性与安全性评价. 中国介入心脏病学杂志， 2014， 22（1）：12-17.

[4] 王学忠， 龚晓璇， 朱甜甜， 等. 联合氯吡格雷和阿司匹林抗血小板治疗对非体外循环冠状动脉旁路移植术后患者阿司匹林抵抗的影响. 中国医学科学院学报， 2013， 35（5）：495-502.

[收稿日期：2016-04-19]