PPARγ 在阿尔茨海默病中的作用及影响因素研究进展

宋 楠综述，秦 川审校

0 引 言

阿尔茨海默症(Alzheimer's disease，AD)是世界上最常见的一种老年痴呆症，其基本的病理特征包括:细胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的老年斑和细胞内Tau 蛋白磷酸化形成的神经纤维缠结以及营养不良的神经突起。临床上伴有进行性认知功能障碍、人格和行为改变等［1-2］。虽然有部分患者是家族遗传型AD，但是大部分患者是散发型的，老年发病且病因不明，可能是由于衰老、遗传、环境和生活方式相互作用的结果［3］。目前，AD 无有效的预防和治疗措施。

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome pro1iferator-activated receptor，PPARs)作为第一个被克隆的核受体，在哺乳动物复杂的代谢过程中调控关键基因的转录［4］。其中PPARγ 是该PPARs 超家族成员之一，主要在脂肪组织中高表达，具有调控脂肪细胞分化、脂肪组织对脂肪酸的储存，调节能量代谢和糖脂代谢，改善胰岛素的敏感性，促进单核细胞和巨噬细胞分化，以及抑制炎性基因表达等生物学作用，是大脑中抗氧化反应调节的重要转录因子之一［5-7］。近年来的研究发现PPARγ 还分布于脑组织中，且显著表达于海马和内嗅皮层。对AD 患者尸检发现，患者大脑中PPARγ 表达水平改变，其额叶皮层免疫组化检测结果显示PPARγ 在星形胶质细胞和神经元中表达，尤其在核周表达显著，而在老年斑中无表达。与对照组相比，AD 患者PPARγ 蛋白水平减少40%，与PPAR 应答元件(peroxisome proliferator response element，PPREs)结合能力下降，提示PPARγ 与神经细胞的分化、存亡、炎症以及神经退行性病变有关，PPARγ 的活化有可能作为治疗包括AD 在内的神经退行性疾病、脑损伤等潜在的药物治疗靶点［8-9］。PPARγ 激动剂对包括AD 在内的多种神经系统疾病具有神经保护作用，从而证明PPARγ 有可能参与神经元活性的调节。

本文回顾了国内外最新研究进展，就PPARγ 在AD 中发挥的作用、影响其活化的因素，以及天然花色苷单体——Cy3G 可能作为PPARγ 潜在的激动剂用于AD 治疗的前景进行了综述。

1 PPARγ 对AD 病理过程的影响

关于PPARγ 途径在AD 中发挥神经保护作用的机制，主要涉及抗炎、抗氧化、抗凋亡、促神经再生以及代谢紊乱纠正等，以下从细胞水平、动物水平和临床研究3 个方面加以论述。

1.1 细胞水平研究 研究证实，Aβ 沉积导致的炎症损伤、神经元凋亡及氧化应激均是AD 致病风险因素［10］。细胞实验发现，PPARγ 作为治疗神经退行性疾病潜在的药物治疗靶点，主要是其介导抗炎、抗Aβ、抗凋亡及抗氧化作用［11-12］。在抗炎方面，PPARγ 在单核细胞和巨噬细胞中均有表达，激活后抑制单核细胞或巨噬细胞生成炎性递质白细胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)，IL-6，肿瘤坏死因子α，诱导型一氧化氮合酶［13］。PPARγ 通过拮抗NF-κB、AP-1、STAT1 等转录因子的活性，从而在转录水平上抑制促炎基因的表达，其激动剂(如吡格列酮)可有效地抑制中枢神经系统中小胶质细胞、星形胶质细胞介导的炎症分子的产生。在清除Aβ 方面，PPARγ激活或者受体过表达均可导致神经元和非神经细胞Aβ 清除率显著增加，从而改善Aβ 聚集导致的认知障碍。反之，抑制PPARγ 表达，则Aβ 水平增加。其中Aβ 可影响突触传递，导致神经细胞功能紊乱和死亡，还可激活胶质细胞使之释放IL-1、IL-6 等，造成中枢神经系统免疫炎性反应，最终诱发神经元凋亡［14］。例如，在海马神经元中，曲格列酮或罗格列酮通过活化PPARγ，抵抗Aβ 引起的JNK 和p38MAP 激酶信号转导通路的改变，从而对Aβ 引起的海马神经元损伤起到保护作用。在抗凋亡及抗氧化方面，PPARγ 的神经保护作用与Wnt 信号通路有关，并使其下游抗凋亡蛋白Bcl-2 的表达水平升高，包括抑制该信号通路的关键调节物糖原合成激酶3β 和升高β-连环蛋白水平，前者抑制了AD 中异常的Tau 蛋白高度磷酸化，后者通过合适的Wnt 配体激活Wnt 通路从而起到神经保护作用［15-17］。其中，神经细胞中Bcl-2 表达水平的升高，还可降低氧化还原状态，减少活性氧(reactive oxygen species，ROS)，抵抗氧化应激诱导的线粒体损伤和细胞死亡。此外，活化的PPARγ 在保护神经元免受Aβ 和H2O2损伤中，还可使过氧化物酶体数目增加并伴随着过氧化氢酶的活性升高，进而缓解神经元线粒体功能障碍［15］。

在神经干细胞分化中PPARγ 的活化对AD 也具有重要意义。例如，在生理条件下，PPARγ 表达于胚胎期的小鼠大脑中以及神经干细胞中，而在成年小鼠大脑中只有极低水平的PPARγ 表达。其中PPARγ 激动剂可以通过调控分化基因的表达(如神经源性分化因子Neurod1)促进小鼠神经干细胞中少突胶质细胞的分化，因此对神经系统的发育具有重要意义［9］。

在神经元的分化中PPARγ 的活化同样对AD具有重要作用，特别是对神经元轴突生长和神经元极性发育方面［18］。在AD 等病理情况下，PPARγ 被启动、活化，可促进神经元的分化和轴突极性的发生，抑制神经元的死亡［19］。例如:在大鼠海马神经元中，曲格列酮活化PPARγ 后，可以通过激活C-Jun氨基端激酶(JNK)途径促进海马神经元轴突的长度增加、神经突起的生长，抑制由Aβ 诱导的轴突变性，神经突触丢失并伴随着PPARγ 表达水平的升高，且该过程可被PPARγ 拮抗剂——GW9662 完全逆转［19-21］;Brodbeck 等［22］通过使用罗格列酮活化PPARγ，使得培养的AD 小鼠脑中皮质神经元树突棘密度显著升高，并呈剂量依赖关系，该过程也可被PPARγ 拮抗剂——GW9662 完全抑制。

1.2 动物实验研究 动物实验模型研究发现，在不同AD 动物模型中使用PPARγ 的激动剂也可以缓解AD 神经病理学及认知行为学改变，即通过PPARγ 的活化，降低Aβ 沉积、增强海马区认知功能、逆转记忆力下降［15，23］。可能涉及的分子机制如下:①使促炎细胞因子表达水平降低，从而降低炎症反应、抑制细胞凋亡并促进记忆功能的改善［20，24-25］。此外，PPARγ 激活物还可通过上调清道夫受体CD36 进而促进对Aβ 的吞噬作用［26］。②使突触前蛋白表达水平升高，增强神经元活性。而在AD 患者脑中该突触前蛋白表达水平降低［21］。③作用于细胞周期蛋白依赖性激酶5(Cdk5)途径，参与神经发生［11］。而该途径功能异常参与了AD 的病理过程中［27］。④PPARγ 辅助活化因子(PGC-1α)与其相结合，对与线粒体生物合成调节相关的蛋白表达起到调控作用，促进与线粒体氧化磷酸化有关基因的表达和线粒体DNA 的复制，从而正性调节线粒体功能和代谢。在AD 患者脑内PGC-1α 的表达显著减少，而PPARγ 能够促进PGC-1α 表达，所以PPARγ可能通过其辅激活物(PGC-1α)引发这些改变［28］。

1.3 临床试验研究 细胞和动物实验的部分结果均证实了活化的PPARγ 或是PPARγ 激动剂可以抑制AD 相关的病理改变，在神经形成、神经发育及损伤后修复中可能起着重要作用。这给了我们将相关药物用于临床治疗AD 的一个新契机。由于PPARγ在能量代谢中发挥重要作用，可直接影响线粒体功能和ATP 产生，其激动剂能够改善线粒体的功能并提高葡萄糖利用，而该作用被认为是改善AD 患者的记忆和认知能力的基础［29］。例如，将吡格列酮用于轻度AD 患者中，在治疗6 个月后与未治疗组患者相比，患病组在使用吡格列酮治疗后其认知功能和脑血流量明显改善，未治疗组患者中血浆Aβ40/Aβ42 比率升高而治疗组无显著变化［30］。同样地，使用罗格列酮治疗AD 患者后发现，与未治疗组比较，在治疗第4 和第6 个月后患者的记忆有所改善、第6 个月后患者的选择性注意力有所增强，血浆Aβ水平无显著变化［9］。

2 影响PPARγ 发挥神经保护作用的因素

2.1 配体或拮抗剂的结合对PPARγ 活性的影响PPARγ 具有典型的核受体基本结构，并首先结合在靶基因启动子区特定的PPREs 上，也可与9-顺势-维甲酸X 受体(RXR)形成异二聚体结合在启动子区，其次是配体激活转录，即任一受体的配体在具有转录激活因子活性的辅激活物(coactivator)的作用下与目标基因启动子区的PPREs 结合启动转录过程、调控基因的表达，两者的配体同时结合效果更明显。其中PPARγ 的配体可分为内源性和人工合成配体，前者包括长链脂肪酸、前列腺素(如15d-PGJ2)［7-8］等，后者主要是一些非甾体类抗炎药物(如布洛芬等)，以及噻唑烷二酮类药物(如曲格列酮、吡格列酮和罗格列酮等)。此外，其新型激动剂主要有DSP-8658 和GFT1803［9，20，30-31］。

当非配体及具有转录抑制因子活性的辅阻遏物与PPARγ 结合形成复合物时，便可抑制该转录过程的发生［9］。这些作为PRARγ 拮抗剂的非配体虽然不多，但其结构多样，与受体的结合方式也各不相同。有的是与受体形成共价键，导致不可逆结合，阻止其它激动剂的进入，如GW9662、T0070907;有的是影响PRARγ 功能区的构象，使其与辅阻遏物结合，从而抑制转录，如G3335［32-33］。

2.2 泛素化修饰对PPARγ 活性的影响 泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system，UPS)除用来降解细胞内PPARγ，进而终止转录过程外，泛素化还有非蛋白水解功能，可调节核受体的稳定性和功能，进而影响转录过程。如，USP 依赖受体PPARγ 水平，调控配体激活反应的幅度与时间。此外，UPS 对转录复合物的募集、装配及活性有重要作用，其介导转录调控因子特异性的构象变化，影响其定位、活性，并与其他翻译后修饰作用(如磷酸化、乙酰化、SUMO 化修饰)竞争。说明UPS 可以从不同水平控制PPARs 的含量和活性。通过研究PPARs 家族与UPS 相互作用，可以更好的了解调控这些核受体水平和活性的多种机制，可以为其在人类疾病中的应用提供线索，为开发更有效的针对受体的药物提供可能性［34］。

2.3 表观遗传修饰对PPARγ 活性的影响 迄今为止，还没有找到只与PPARγ 单独作用的辅激活物和辅阻遏物［35］。研究发现，这些与PPARγ 相互作用的辅助因子部分具有表观遗传修饰活性，特别是组蛋白修饰，如组蛋白乙酰基转移酶(HATs)、组蛋白去乙酰化酶(HDACs)、组蛋白甲基转移酶(HMTs)及组蛋白去甲基化酶(HDMs)，从而影响特定的染色质构象和DNA 修饰，进而调节PPARγ 信号通路的活化过程。以脂肪细胞为例，当PPARγ 与具有HMTs 活性的辅阻遏物(如SETDB1)结合时，该辅阻遏物使靶基因核小体上组蛋白甲基化水平可升高(如:H3K9me2、H3K9me3、H3K27me2 和H3K27me3)，进而抑制转录过程的发生;当PPARγ 与具有HATs活性的辅激活物(如SRC-1)结合时，该辅激活物使靶基因的染色质组蛋白乙酰化水平升高(如:H3K9ac和H3K27ac)，进而促进转录过程的发生［5，36］。说明PPARγ 的转录活性是动态的，且是高度协调的过程。然而，其相互作用的分子组合形式则因细胞类型或基因位点的不同而不同。

现已证实，老年人群高发的神经退行性疾病如AD 与表观遗传学改变有关，其中组蛋白修饰是这类神经系统疾病表观遗传学机制的一个重要组成部分［37］。且染色质免疫共沉淀法对PPARγ 全基因组进行研究，发现PPARγ 结合区上的核小体组蛋白H3 第9 赖氨酸存在丰富的乙酰化(H3K9ac)［38］。说明表观遗传修饰的变化可以通过影响PPARγ 通路的活性，进而影响神经系统的功能。

3 新型PPARγ 激动剂的开发与研究

尽管相关研究均能证明现有的PPARγ 激动剂在预防和缓解AD 中发挥了一定的神经保护作用，但是也有很多研究得出了相反的结论。例如，细胞实验中，Smith 等［39］研究发现，PPARγ 内源性激动剂15d-PGJ2反而可诱导初级神经元和SH-SY5Y 细胞轴突变性和核碎裂，且环格列酮(PPARγ 激动剂)和15d-PGJ2联合作用于小脑颗粒神经元后，不但具有神经毒性而且该毒性损伤还存在剂量反应关系。动物实验发现，使用罗格列酮活化PPARγ 后，虽然使Tg2576 AD 模型小鼠脑中Aβ42 的水平有所降低，但对淀粉样蛋白的沉积并无影响［40］。在III 期临床试验中，PPARγ 激活物罗格列酮对AD 患者的认知功能无改善作用，且携带载脂蛋白基因ε4(Apo-ε4)的AD 患者其接受罗格列酮治疗后认知能力却显著下降［41］。此外，这些PPARγ 的激活物在AD 的临床治疗中存在一定的副作用，如使用吡格列酮治疗非糖尿病的AD 患者，其发生外周水肿的概率比安慰剂组患者高28.6%［42］。上述所列的研究结果相互矛盾之处可能是由于损伤的严重程度、疾病进展情况及靶细胞(神经元，小胶质细胞，少突胶质细胞)不同，故选择的激动剂及适宜剂量不同，由此说明在临床实践中迫切需要开发安全有效的PPARγ 激动剂来参与到AD 的防治中［30］。

作为非营养素的天然植物化学物——花色素(苷)由于其本身具有的抗氧化和清除自由基的作用，在防治AD 等神经退行性疾病的过程中可能具有重要作用。同时，基于富含花色素(苷)的提取物的神经保护作用，研究矢车菊素-3-O-葡萄糖苷(Cyanidin-3-O-glucoside，Cy3G)对AD 的预防或缓解作用具有现实意义［43］。因为Cy3G 是酚类化合物中矢车菊色素(Cyanidin，Cy)的糖苷形式的一种，属于天然花色苷成分，且Cy3G 是植物中常见的且含量较为丰富的花色素糖苷单体。其除了具有清除自由基，抗氧化、抗炎，防止内皮功能紊乱，调节胆固醇代谢，改善胰岛素抵抗，预防癌症、糖尿病和心血患疾病等作用外，还具有神经保护作用［44-45］。但其是否可以通过PPARγ 途径参与到中枢神经系统的保护作用中并改善脑功能，目前尚无文献报道。

但是，前瞻性的研究结果证实，在脂肪组织和肝脏中Cy 可以作为天然的PPARs 的激动剂，诱导3种PPAR 亚型的转录活性，并可与PPAR 3 种亚型直接结合，其效果类似于降血脂药物，可以作为PPARα/δ/γ 的激动剂［46］。同时，Shih 等［47］研究还证实，Cy 及曲格列酮分别或共同处理人类肝母细胞瘤HepG2 细胞后，一方面Cy 通过调控细胞外信号调节激酶(ERK)和JNK 信号通路，使抗氧化酶(如SOD、过氧化氢酶)表达水平上调，核因子2 相关因子(Nrf2)激活;另一方面，两者可发挥协同效应，活化Nrf2-PPARγ 途径，抑制由H2O2诱导的脂代谢相关基因的表达水平下调、ROS 的生成和细胞的凋亡，缓解氧化应激介导的肝毒性。此外，Masood等［48］研究发现，用Cy3G 分别处理人网模脂肪细胞和3T3-L1 前脂肪细胞后，脂肪细胞的葡萄糖摄取能力和葡萄糖运载体4 膜转位率增加，核PPARγ 的活性也显著升高并直接诱导脂联素和葡萄糖运载体4 的表达上调。提示:Cy3G 在发挥神经保护作用的同时，可以作为神经系统中PPARγ 潜在的天然激动剂。

4 结 语

大量证据清楚地表明PPARγ 对AD 这类神经系统退行性疾病具有重要作用，其发挥作用的机制是激活PPARγ 依赖的基因转录过程和下游次级反应，即选择性激活或抑制一系列基因的转录，发挥着不同或者相反的作用。但是，如果能针对PPARγ 的组织特异性进行选择性激活，这就能大大提高AD这类神经退行性疾病的治疗效果。虽然已有部分药物应用于激活PPARγ，但是诸如TZDs 类药物只在一定条件下具有神经保护作用。因此，针对PPARγ这一靶标，迫切需要开发安全有效的PPARγ 激动剂，将副作用降到最低;其中，天然植物化学物花色苷单体——Cy3G 可以作为潜在的PPARγ 天然激动剂，但是其通过活化PPARγ 途径，进而发挥其神经保护作用的相关机制尚需要进一步实验证明。

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