中枢神经系统狼疮的临床研究进展

沈思钰综述，傅晓东，王文健审校

0 引 言

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是多种自身抗体导致不同靶器官损害的慢性复发-缓解性自身免疫病［1-2］。1999 年，美国风湿病学会(american college of rheumatology，ACR)发表了神经精神狼疮(neuropsychiatric SLE，NPSLE)的命名和病例定义，对19 类NPSLE 综合征作了分类定义，建议进行的实验室检查以及排除诊断的方法等［3］。随着临床研究的深入，国际狼疮研究临床协作组(the systemic lupus international collaborating clinics，SLICC)重新修订了SLE 的诊断标准［4］。原标准中神经精神损害仅指痫性发作和精神病，新标准中扩大为包括多发性单神经炎、脊髓炎、周围或颅神经病变、急性狂乱状态。文中根据近期文献，综述中枢神经系统狼疮(central nervous system lupus，CNS-lupus)的临床表现、发病机制、诊断和治疗研究的新进展。

1 临床表现

NPSLE 异质性极强，包括CNS-lupus、周围神经系统狼疮和精神狼疮，既可为首发症状，也可出现在任意病程中，且既可原发，也可由其并发症、治疗结果或合并症所致［3］。CNS-lupus 以临床表现为基础，包括无菌性脑膜炎、脑血管病、脱髓鞘综合征、头痛、运动障碍病、脊髓病变及痫性发作，有些表现临床少见或罕见，甚至怀疑其是否确实存在。迄今为止，多项关于此病临床表现的大型流行病学研究报告问世，Unterman 等［5］荟萃分析1999 年4 月至2008 年5 月采用ACR 标准，病例数超过30 例临床研究发现，NPSLE 发生率为56.3%(95%CI:42.5%～74.7%)，且回顾性研究和前瞻性研究存在明显差异。其中，头痛为28.3%(95%CI:18.2%～44.1%)，痫性发作为9.9%(95%CI:4.8%～20.5%)、脑血管病为8.0%(95%CI:4.5%～14.3%)，运动障碍病为0.9%(95%CI:0.3%～2.7%)、脊髓病变为0.7%(95%CI:0.2%～2.3%)，无菌性脑膜炎和脱髓鞘综合征临床罕见。本研究不仅提示可能在特定人种中存在特异性临床综合征、合并症、并发症或后遗症，而且，也提示CNS-lupus 可能并非一个独立病种，是不同病理生理机制表现的单临床综合征，应寻找可能的发病机制，从而推演和发现共同点，再寻找可能干预的共性部分。

临床上，虽然头痛最常见，但其发生率并未显著高于正常人群或存在独特发病机制，而且，与疾病活动性、治疗及特异性自身抗体无明显关联。因此，只有难以治疗时，才可能属于CNS-lupus［6］。Hanly等［7］国际多中心前瞻性研究发现狼疮头痛发生率为17.8%，主要表现为偏头痛、紧张性头痛、难治性非特异性头痛、丛集性头痛和颅内高压症，病程＞10年者发生率明显增高，但仅1.5%患者属于狼疮头痛。

痫性发作无论全身性或局灶性，多见于CNS-lupus 早期。全身性发作与疾病活动性有关，而局灶性发作可见于疾病任何阶段，同时要排除继发因素［8］。Tsai 等［9］发现SLE 癫癎发病率为非SLE 的2.86 倍，特别是低龄患者，且随年龄增长发作降低，与脑血管病、无菌性脑膜炎及精神疾病明显相关。同时，SLICC国际多中心前瞻性研究提示本病与疾病活动性、非洲裔人群、教育水平低下及累积器官损害有关，而与自身抗体无关，且76%患者可自发缓解而无需抗癫癎治疗，但抗疟药可降低发作风险［10］。

脑血管病与抗磷脂抗体(anti-phospholipid，aPL)、动脉硬化、心脏瓣膜病变导致的心源性栓塞明显相关［8］。Greene 等［11］认为与大脑中动脉阻抗下降，微动脉扩张，脑血流量增加有关。但Stock等［12］则认为与感染或应激等导致血脑屏障完整性破坏，抗体或炎性细胞因子免疫介导内皮细胞活性增加，引发高凝状态有关。而且，Davey 等［13］也认为脑血管内皮细胞功能失调是诱发脑血管病的关键。

舞蹈症为最常见运动障碍病，多发于儿童，震颤麻痹、共济失调和偏侧舞动临床罕见。Dale［14］认为与兴奋性氨基酸受体及aPL 有关，并提出N-甲基-D天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA)脑炎新概念，表现为脑炎伴精神症状、运动障碍、认知功能失调及痫性发作。脱髓鞘病变仅见于少数临床报道和描述性研究［15］，但脊髓病变与aPL 有关，为血栓形成导致脊髓坏死。Závada 等［16］认为SLE 横贯性脊髓炎患者血水通道蛋白表达增高，长程发展与视神经脊髓炎一样，均可确诊为多发性硬化。最后，无菌性脑膜炎临床更加罕见，多与狼疮活动有关，需排除感染、药物及恶性肿瘤可能。

另外，ACR 标准忽视了一些更加罕见的病变，如脑积水［17］、嗅觉障碍［18］、神经性耳聋［19］、可逆性后部脑病综合征［20］等。但是，CNS-lupus 确切的发病率是否高于普通人群?是一个独立疾病还是临床综合征，抑或临床症候群?究竟属于SLE 中枢神经系统受累还是仅为SLE 活动的一部分?是否为SLE 周围神经系统或精神损害的相关症状?目前尚不清楚。

2 发病机制

CNS-lupus 病因可能是多因素的，包括微血管病变、自身抗体和鞘内炎性细胞因子/趋化因子等［18，21-22］，各型是否存在独立或共同的病因学机制?目前尚不清楚。迄今为止，超过116 种抗体用于SLE 研究，至少11 种脑特异性自身抗体和9 种系统性自身抗体与NPSLE(多数为CNS-lupus)相关性存在争议，主要包括抗神经元抗体、抗神经节苷脂抗体、抗神经微丝抗体、抗微管相关蛋白2 抗体、抗神经胶质原纤维酸蛋白抗体、抗NMDA 受体交叉反应性DNA 抗体、抗内皮细胞抗体、抗Nedd5 抗体和抗磷酸丙糖异构酶抗体、抗Ro 抗体、抗Sm 抗体、抗组蛋白抗体、抗核糖体P 抗体及aPL。多数研究证实aPL，特别是狼疮抗凝物和抗核糖体P 与脑血管病明显相关［23］。

同时，多种细胞因子/趋化因子也与CNS-lupus发病有关［22，24-25］。其中，细胞因子包括白细胞介素(interleukin，IL)-1、IL-1β、可溶性IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子-α、γ 干扰素和α 干扰素。趋化因子是由40 种以上小型分泌型蛋白组成的超家族，起源广泛，对白细胞激活和迁移起关键作用，既可调节小胶质细胞、星形细胞和神经元的迁移，又可加速细胞因子/趋化因子级联反应。与CNS-lupus病理生理变化有关的趋化因子，主要包括CXC 家族(CXCL8、CXCL9、CXCL10 和CXCL16)、CC 家族(CCL2 和CCL5)和CX3C 家族(CX3CL1)。

病理变化上，微血管病变与CNS-lupus 明显相关［3，18，26］。主要表现为多灶性微血栓形成、反复缺血伴微血管炎症反应、aPL 阳性及毛细血管周围小胶质细胞增生，即微血管损害伴微血栓形成导致微血管栓塞是CNS-lupus 病理基础。

3 神经影像学

常规磁共振成像(conventional MRI，cMRI)被认为是CNS-lupus 影像学诊断的金指标，25%～50%无神经精神症状的SLE 患者可发现cMRI 异常，随着年龄增长、病情恶化及合并神经精神症状或抗磷脂抗体综合征时，cMRI 检出率可达75%。并且，随着功能影像学的发展，诊断的敏感性明显增高［27-29］。

Luyendijk 等［30］发现CNS-lupus 患者cMRI 主要表现为局灶性脑白质高密度(white-matter hyperintensities，WMH)，受累区域广泛并呈慢性低灌流，且弥漫性皮质损害与痫性发作明显相关。但是，也发现42%的患者临床虽有明显症状和体征，但cMRI无异常。然而，Sarbu 等［31］多中心弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)研究发现59.3%的SLE 患者脑部异常，最常见于头痛、脑血管病及痫性发作，其中以小血管病变最常见，表现为WMH、萎缩、微出血和腔隙。其次为大血管病变和炎症样损害，脑血管病与大血管病变、微出血明显相关，脊髓病变和低补体血症与炎症样损害明显相关，狼疮抗凝物与WMH、微出血及萎缩明显相关，提示血管病变为CNS-lupus 标志性病变。

Abda 等［32］对老龄CNS-lupus 长程研究发现，虽然DWI 和磁共振血管造影较cMRI 更有助于病因病理学的精确诊断，但与具体临床损害的相关性尚不明确。而且，Lee 等［33］采用正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)研究CNS-lupus，发现脑颞叶和枕叶最常受累，但临床症状与受累区域常不完全吻合，提示PET 虽可发现cMRI 无法发现的亚临床损害，但其临床特异性值得商榷。同时，Netto 等［34］对PubMed、EMBASE 和SCOPUS数据库中涉及NPSLE 影像学研究进行分析，发现神经精神量表和神经影像学最能客观反映CNS-lupus特征性表现，其中神经影像学最常用于痫性发作和脑血管病研究，其次为认知功能障碍和头痛的研究。

此外，Brooks 等［35］采用磁共振波谱分析，发现CNS-lupus 大脑广泛的异质性改变，包括微梗死、微出血、轻度血管病、栓塞性血管病伴血小板和纤维蛋白性血栓形成、神经元坏死、神经元和轴突减少、神经纤维空泡和间隔形成以及小树突胶质细胞、反应性胶质细胞、星形细胞和脂肪负载性巨噬细胞减少、囊腔形成。神经代谢异常与脑组织病理学改变密切相关，表现为胆碱水平增高与胶质增生、血管病及脑水肿，肌酐水平降低与神经元轴突密度及胶质增生，N-乙酰天冬氨酸水平下降与神经元轴突密度减少，乳酸水平与坏死、微出血及脑水肿密切相关。并且，Sibbitt 等［36］比较CNS-lupus 尸检cMRI 损害与脑组织病理学改变的关系发现，cMRI 表现为小的局灶性白质损害、皮质萎缩、脑室扩大、脑水肿，弥漫性白质异常、局灶性萎缩、脑梗死、急性白质脑病、颅内出血和钙化，组织病理改变为全脑缺血性改变、脑水肿、微出血灶、胶质细胞增生、弥漫性神经元死亡、可辨性脑梗死、微血栓形成、脑血管重构、急性脑梗死、急性大出血灶和可辨性颅内出血。同时，cMRI 可较准确地预测脑血管和脑实质的病理性损害。

但是，即使如此，CNS-lupus 神经病理学和神经影像学表现仍缺乏高度的敏感性和特异性，这也是欧洲抗风湿联盟(the European league against rheumatisms，EULAR)、ACR 和SLICC 均未将其引入分类诊断标准的根本原因。

4 治 疗

现有的可用于指导治疗的资料仅限于小型病例对照研究、病例报告和描述性研究，且多数为回顾性研究。2010 年EULAR 关于NPSLE 临床干预和2013年关于SLE 目标治疗国际推荐问世［37-38］，是临床治疗学的重大突破，但是，这些推荐也仅是建立在命名和病例定义基础上的专家共识，仍以经验治疗为主，包括对症治疗、免疫抑制治疗和抗血小板/抗凝治疗，也未讨论生物制剂的临床应用。其中，确立阿司匹林作为预防性治疗的支柱地位，对于aPL 滴度持续增高者，国际标准化比值(INR)可达3.0 以上。

免疫抑制治疗是CNS-lupus 治疗的基础［28，37-38］，包括糖皮质激素、免疫抑制剂、免疫清除及重建治疗等。目前，美国食品药品管理局已批准可用于临床治疗危重性、难治性病例的生物制剂为Rituximab、Abatacept 和Belimumab，许多新型生物制剂仍处在临床试验阶段［39］。

5 结 语

SLE 神经精神损害越来越受到重视，临床又以CNS 损害最为常见，现有的资料显示虽然长程发病影响患者的生存质量，而对生存率的影响并不明显，神经精神损害仍是目前SLE 最主要的死亡原因［40］。随着神经免疫学、神经影像学及临床治疗学的进展，早期诊断、积极评估及目标治疗可明显控制发作、改善生存质量及提高预期寿命。未来的方向将可能更关注于患者的临床注册、疾病活动性评价及难治性病例干预的研究。

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