恩替卡韦联合康艾注射液对HBV相关性肝癌肝动脉栓塞化疗后的临床疗效

张 颖

(上海市松江区方塔中医医院,上海 201600)

恩替卡韦联合康艾注射液对HBV相关性肝癌肝动脉栓塞化疗后的临床疗效

张 颖

(上海市松江区方塔中医医院,上海 201600)

目的探讨恩替卡韦联合康艾注射液对HBV相关性肝癌肝动脉栓塞化疗后的临床疗效。方法将102例Ⅲ～Ⅳ期HBV相关性肝癌患者随机分为观察组和对照组各51例。2组患者均给予相同的肝动脉栓塞化疗和常规治疗。对照组在此基础上给予恩替卡韦口服，观察组在对照组基础上联合给予康艾注射液静脉滴注，2组均以30 d为1个疗程，2个疗程后评价疗效。比较治疗前后2组白细胞计数(WBC)、血小板计数(Plt)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(ALB)、总胆红素(TBil)、乙肝病毒的脱氧核糖核酸(HBV DNA)、甲胎蛋白(AFP)水平的差异，采用EORTC QLQ-C30量表评价2组生活质量变化，并统计不良反应发生率。结果2组各血液学指标及躯体功能、疼痛、疲倦、失眠、恶心和呕吐、腹泻和总体健康情况评分均较治疗前显著改善(P均<0.05),且观察组较对照组更显著(P均<0.05)；观察组白细胞减少≥Ⅲ度和肝功能损害≥Ⅱ度的发生率显著高于对照组(P均<0.05)。结论恩替卡韦联合康艾注射液治疗HBV相关性肝癌，可有效改善肝动脉栓塞化疗后的肝功能损害，抑制HBV DNA复制，减轻毒副反应，从而改善生活质量。

恩替卡韦；康艾注射液；乙肝病毒；肝癌；化疗

我国肝癌的发病人数约占全球发病总人数的55%，其中乙型肝炎病毒(HBV)感染是肝癌的重要危险因素。研究证实，HBV感染人群原发性肝癌的发病率比非HBV感染人群高200倍以上[1]，这一现象可能与病毒载量有关。国内外研究均显示，对HBV相关性肝癌进行抗病毒治疗，可通过改善肝功能提高生存率[2-3]。因此，抗病毒治疗在HBV相关性肝癌的治疗中具有不可忽视的作用。中医药在抗病毒、抗肿瘤活性、提高机体免疫力等方面具有独特的优势，已被越来越广泛地应用于恶性肿瘤的辅助治疗中。本研究将具有益气扶正、增加免疫功能的康艾注射液与核苷类抗病毒药物恩替卡韦联合用于肝动脉栓塞化疗后的HBV相关性肝癌患者，取得了一定效果，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取我院2014年1月—2015年1月收治的HBV相关性肝癌患者102例。入组标准：乙肝表面抗原(HBsAg)呈阳性；经腹部CT、MRI、实验室检查或病理血检查确诊为原发性肝癌；临床分期为Ⅲ～Ⅳ期，无手术切除适应证或患者不愿行手术切除；ECOG评分为0～2分；入组前未使用过其他化疗药物、免疫增强剂等。排除标准：合并有心、肺、肾等脏器功能不全以及血液系统疾病者；凝血功能障碍，且无法良好纠正者；已知对本次研究所用药物过敏者。102例患者中男59例，女43例；年龄35～75(56.22±2.80)岁；临床分期Ⅲ期58例，Ⅳ期44例。将上述患者随机分为2组：观察组51例，男30例，女21例；年龄38～75岁；Ⅲ期28例，Ⅳ期23例。对照组51例，男29例，女22例；年龄35～74例；Ⅲ期30例，Ⅳ期21例。2组性别构成、年龄分布、临床分期等比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2方法 2组均给予相同的肝动脉栓塞化疗，并接受常规止吐、护胃、护肝、抗感染以及其他相关对症治疗。对照组在此基础上给予恩替卡韦口服，0.5 mg/次，1次/d；观察组则在对照组治疗基础上联合给予50 mL康艾注射液+5%葡萄糖注射液250 mL静脉滴注，1次/d。2组均以30 d为1个疗程，2个疗程后评价疗效。

1.3观察指标

1.3.1血液指标 治疗前及治疗2个疗程后，分别采集2组患者清晨空腹静脉血，检测血常规、肝功能、乙肝病毒的脱氧核糖核酸(HBV DNA)及甲胎蛋白(AFP)水平，血常规包括白细胞计数(WBC)和血小板计数(Plt)，肝功能包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(ALB)和总胆红素(TBil)。

1.3.2生活质量 治疗前及治疗2个疗程后，采用EORTC QLQ-C30量表评价2组患者生活质量的变化。该量表包括30个条目，涵盖认知功能、躯体功能、角色功能、情绪功能、社会功能5个功能领域，气促、疼痛、疲倦、失眠、食欲减退、恶心和呕吐、便秘、腹泻、经济苦难9个症状领域，以及1个总健康状况领域。功能领域和总健康状况领域的评分越高，症状领域评分越低，说明生活质量越好，反之则越差。

1.3.3毒副反应 行肝动脉栓塞化疗后，每例患者均每周检测1次血常规、肝肾功能，按照WHO制定的抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准评价2组的毒副反应。

1.4统计学方法 采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料以(均数±标准差)表示，两样本均数比较采用t检验，计数资料的比较采用2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组血液学指标比较 治疗前2组患者各血液学指标水平差异无统计学意义(P均>0.05)。治疗后2组各血液学指标均较治疗前显著改善(P均<0.05)，且观察组较对照组更显著(P均<0.05)。见表1。

2.22组生活质量比较 治疗前2组EORTC QLQ-C30量表评分比较差异无统计学意义(P均>0.05)。治疗后2组躯体功能、社会功能、情绪功能、疼痛、疲倦、失眠、恶心和呕吐、腹泻和总体健康情况的评分均较治疗前显著改善(P均<0.05)，且观察组躯体功能、疼痛、疲倦、失眠、恶心和呕吐、腹泻和总体健康情况评分较对照组改善更明显(P均<0.05)。见表2。

表1 2组治疗前后相关血液指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表2 2组治疗前后EORTC QLQ-C30量表各领域评分的改变

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.3毒副反应 2组行肝动脉栓塞化疗后均未发现严重的肝肾功能损害者。观察组白细胞减少≥Ⅲ度和肝功能损害≥Ⅱ度的发生率显著高于对照组(P均<0.05)，2组血红蛋白减少≥Ⅲ度、血小板减少≥Ⅲ度和肾功能损害≥Ⅰ度的发生率比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 2组毒副反应比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

原发性肝癌是临床最为常见的恶性肿瘤之一，其在全球的发病率逐年增长，并且位居肿瘤相关致死原因的第3位，对人类健康的危害极其严重。在我国，HBV感染是原发性肝癌的常见病因之一。研究证实，血清HBV DNA水平的升高与原发性肝癌的发生密切相关，而慢性乙肝患者的高病毒载量可导致肝炎进展成肝癌[4]。

HBV感染导致原发性肝癌的相关机制较为复杂，但至今尚未有统一的结论。目前比较公认的致癌机制包括以下2种：①HBV基因的整合作用。该作用可增加宿主细胞基因组不稳定性，影响宿主基因的功能，如癌基因过度表达以及抑癌基因的失活等，另一方面这种整合作用还可导致具有致癌作用的病毒-宿主基因的融合蛋白形成。②乙肝病毒X蛋白(HBx)的致癌作用。HBx由HBV X基因编码，具有多种调控功能，该物质在肝癌的形成过程中具有十分复杂的作用机制，目前的研究热点主要集中在该物质的反式激活和信号转导功能、对细胞凋亡与增殖的调节、对肝细胞遗传学的影响以及对肝癌细胞侵袭与转移的促进作用等方面[5]。

对于早期肝癌患者，手术切除和肝移植被认为是可能治愈肝癌的最佳方法，但是70%～80%的患者在就诊时已为中晚期，或者由于其他原因，如肝功能严重不全、肿瘤组织毗邻大血管、肝硬化程度较重等无法进行手术治疗，及时通过外科手术进行有效切除，其5年复发率仍较高，在70%以上。因此在临床中，中晚期肝癌患者多采用化疗或放疗来延缓病情进展，改善生活质量。尤其是HBV相关性肝癌患者，在手术过程中，术前麻醉、出血、缺氧、肝组织切除等均可导致术后免疫功能减退，而机体处于应激状态，HBV再激活的可能性较大，容易诱发肝脏的炎症反应，特别是未接受抗病毒治疗的患者风险更大；而接受肝动脉栓塞化疗的患者由于化疗药物对机体免疫力的攻击作用，再加上术后肝功能的损害，虽然大多数为短暂的，但这足以再次激活体内的HBV。因此，HBV相关性肝癌患者接受核苷(酸)类似物或干扰素进行抗病毒治疗至关重要。

恩替卡韦是一种具有高耐药基因屏障的核苷类似物，可强效而快速地抑制HBV DNA的复制，减轻肝细胞炎症反应，有效修复肝细胞损伤，即使长期用药其耐药发生率也极低。HBV相关性肝癌患者多处于肝硬化失代偿期，需要长期抗病毒治疗，因此需要选择耐药发生率低的抗病毒药物。多项研究均证实，恩替卡韦在失代偿期肝硬化患者的治疗中，较拉米夫定、阿德福韦酯等药物而言具有一定的优势[6-7]。

值得注意的是，在肝动脉栓塞化疗过程中，肿瘤细胞坏死的同时机体免疫功能也在随之下降，这可能促进肿瘤的复发和转移，降低生活质量，缩短生存期，因此注意保护机体免疫功能也同样重要。康艾注射液主要成分为黄芪、人参和苦参素，三药相配伍，共同发挥扶正培本、祛邪抑瘤之效。黄芪具有健脾补中、益卫固表等作用，其有效成分黄芪多糖、黄酮类、氨基酸等可缓解机体疲劳状态、增加免疫功能，还具有一定的保肝作用。研究证实，黄芪总黄酮可有效抑制肝癌细胞HepG-2的增殖，并诱导其凋亡；而黄芪甲苷可显著抑制HBV的活性，且浓度越高抑制作用越强，细胞毒性亦未发现有显著增加[8]。人参可大补元气、安神益智、补脾益肺，具有提高免疫功能、缓解疲劳、抗肿瘤、保肝护肾、抗应激反应等多种作用。其主要的有效成分人参皂苷单体Rg3、Rh4具有较强的抗肿瘤作用[9]。苦参具有清热、燥湿、利尿、杀虫的作用，苦参素是其主要有效成分，可抑制肝癌细胞增殖，促进其凋亡，调节机体免疫功能，与化疗药物联合应用时可在一定程度上增强疗效，减轻毒副反应，还具有镇静、升白细胞、抗病毒等作用。苦参素可抑制HBV DNA复制时宿主蛋白Hsc70的表达，且耐药性较低[10]。故康艾注射液治疗肝功能栓塞化疗后患者，可显著提高外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK细胞的数量，促进机体免疫功能的恢复，增强对肿瘤细胞的抑制作用[11]。

本研究中，肝动脉栓塞化疗后对照组患者给予恩替卡韦口服进行抗病毒治疗，结果显示患者的WBC、Plt、肝功能、HBV DNA和AFP水平均较治疗前显著改善，而观察组患者在此基础上联合应用康艾注射液，结果显示这些指标的改善幅度均显著大于对照组，说明两药联合应用可更为有效地增加肝细胞代谢，排泄胆红素，从而改善肝功能，抑制乙肝病毒的复制，还具有升高白细胞和缓解血小板减少的作用。

肝动脉栓塞化疗后患者免疫功能和肝功能的损害直接导致其生活质量的显著下降，提高肿瘤患者的生活质量在肿瘤治疗中的地位越来越重要，为此，本研究还重点观察了治疗前后2组患者生活质量的变化，结果显示，观察组躯体功能、疼痛、疲倦、失眠、恶心和呕吐、腹泻和总体健康情况评分的改善幅度均显著大于对照组，说明两药联合应用可更为显著地改善生活质量。在毒副反应方面，观察组白细胞减少≥Ⅲ度和肝功能损害≥Ⅱ度的发生率显著高于对照组，进一步说明两药合用对肝功能损害的改善作用，而康艾注射液的升白细胞作用可能减轻了患者化疗后白细胞减少的毒副反应。

综上所述，恩替卡韦联合康艾注射液治疗HBV相关性肝癌，可有效改善肝动脉栓塞化疗后的肝功能损害，抑制HBV DNA复制，减轻毒副反应，从而改善患者生活质量。

[1] Liu WC,Liu QY. Molecular mechanisms of gender disparity in hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma[J]. World J Gastroenterol,2014,20(20):6252-6261

[2] 许明妍,兰英华,李用国. 核苷(酸)类似物抗病毒治疗对乙型肝炎相关性肝癌发生的影响[J]. 中华肝脏病杂志,2014,22(4):312-314

[3] Lim YS,Han S,Heo NY,et al. Mortality, liver transplantation,and hepatocellular carcinoma among patients with chronic hepatitis B treated with entecavir vs lamivudine[J]. Gastroenterology,2014,147(1):152-161

[4] 夏欢. HBV相关性肝癌的抗病毒研究现状[J]. 实用癌症杂志,2012,27(4):429-431

[5] 李程,王永康,王昌源,等. 乙型肝炎病毒X抗原表达与肝细胞凋亡的相关性[J]. 中华肝脏病杂志,2013,21(4):252-256

[6] 周文兴,吕国良,刘馨. 核苷类药物在乙型肝炎后肝硬化治疗中的疗效分析[J]. 中国生化药物杂志,2012,33(2):170-172

[7] 周培,陈辉,王鲁文,等. 恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的近期疗效及安全性[J]. 中西医结合肝病杂志,2014,24(1):27-30

[8] 胥正敏,鄢佳程,李贤富,等. 黄芪总黄酮对人体正常细胞和肿瘤细胞辐射防护作用的差异性研究[J]. 中华放射医学与防护杂志,2011,31(3):282-285

[9] 贺云龙,赵春波,鄂明艳,等. 人参皂苷Rg3抗肿瘤作用机制的研究进展[J]. 现代生物医学进展,2013,13(17):3397-3400

[10] 王驭风,居会祥,钱卫,等. 苦参素葡萄糖注射液联合恩替卡韦分散片治疗慢性乙型肝炎的临床观察[J]. 湖北中医药大学学报,2014,16(6):24-26

[11] 李尚日,姚辉,邓星. 康艾注射液对原发性肝癌患者肝动脉化疗栓塞术后免疫功能的影响[J]. 中西医结合肝病杂志,2013,23(6):365-367

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.30.021

R735.7

B

1008-8849(2015)30-3363-03

2015-05-10