稳消方对颈动脉粥样硬化不稳定斑块MCP-1、VCAM-1表达、脂质代谢、踝臂指数的影响

梁 芳，马玉梅，魏德芝，霍清萍，刘龙民，洪庆祥，严 烨

(1. 上海市第六人民医院，上海 200233；2. 上海市普陀区中心医院，上海 200062；3. 上海市第八人民医院，上海 200235；4. 上海市奉贤区中心医院，上海 201400)

稳消方对颈动脉粥样硬化不稳定斑块MCP-1、VCAM-1表达、脂质代谢、踝臂指数的影响

梁 芳1，马玉梅1，魏德芝1，霍清萍1，刘龙民2，洪庆祥3，严 烨4

(1. 上海市第六人民医院，上海 200233；2. 上海市普陀区中心医院，上海 200062；3. 上海市第八人民医院，上海 200235；4. 上海市奉贤区中心医院，上海 201400)

目的 观察稳消方对颈动脉粥样硬化不稳定斑块炎症因子、脂质代谢、踝臂指数的影响。方法 将78例动脉粥样硬化患者随机分为2组,每组39例。对照组给予基础治疗，干预组在基础治疗同时加用稳消方。2组疗程均为24周，观察治疗前后人血清单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、血管细胞黏附因子-1(VCAM-1)、血脂水平及踝臂指数变化。结果 最终完成研究69例，对照组36例，干预组33例。2组治疗后MCP-1、VCAM-1、血脂水平及踝臂指数均较治疗前明显改善(P均<0.05)，且干预组各指标改善情况均明显优于对照组(P<0.05)。结论 稳消方可抑制炎症因子表达，改善脂质代谢，降低踝臂指数，从而达到延缓动脉硬化、减少斑块的目的。

颈动脉不稳定斑块;稳消方;炎症因子;脂质代谢;踝臂指数

近年研究已证实动脉粥样硬化(AS)是一种炎症性疾病，其过程涉及单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、细胞间黏附因子-1(ICAM-1)、白细胞介素-6(IL-6)等细胞因子、化学因子、免疫因子[1]，这些因子促进动脉粥样硬化灶内各种细胞间通过自分泌与旁分泌相互影响，或直接或间接地作用于粥样斑块内的基质，促进斑块基质的降解，抑制其合成，弱化纤维帽，从而加剧斑块的不稳定性，甚至致使斑块破裂，血小板聚集及血栓形成，从而触发急性不良事件。所以积极干预炎症反应是非常有效的稳定斑块及抑制斑块形成的重要方法之一。本研究通过观察稳消方对颈动脉粥样硬化不稳定斑块MCP-1、VCAM-1表达及脂质代谢、踝臂指数(ABI)的影响，探讨其抗动脉粥样硬化的相关机制。现报道如下。

1 临床资料

1.1动脉粥样硬化斑块超声诊断标准[2]①颈动脉内膜光滑完整、动脉内膜-中层厚度(IMT)<1.0 mm为正常，1.0 mm≤IMT<1.2 mm为内膜增厚，IMT≥1.2 mm为斑块形成；② 斑块质地与周围组织相比呈低回声且表面粗糙不平为软斑，强回声且表面光滑为硬斑，2种回声同时存在为混合性斑块，硬斑为稳定斑块，软斑和混合性斑块为不稳定斑块。

1.2 纳入标准 ①彩色多普勒超声显示颈动脉粥样硬化斑块为软斑块或混合性斑块；②管腔狭窄率<70%；③超声检查有颈动脉粥样硬化，临床主要表现为头晕、耳鸣、步态不稳等脑动脉供血不足症状，或出现短暂脑缺血发作；④经脑CT或MRI检查未发现脑梗死、脑出血或颅脑肿瘤；⑤中医辨证属痰瘀热证(主证为舌红苔黄腻，舌底静脉曲张；兼证包括口干、心烦、大便干结、脉弦滑数，兼证符合1～2项即可)， 能坚持长期服药治疗；⑥本试验开始前4周内未使用其他调脂药物；⑦受试者自愿参加研究并签署知情同意书；⑧年龄>18～80岁。

1.3 排除标准 ①有重度心脏瓣膜病变、严重心律失常或心力衰竭病史；②经超声检查证实颈动脉粥样硬化斑块为硬斑块；③有临床症状且管腔狭窄率>70%；④既往有脑出血史或有出血倾向；⑤治疗观察期间出现急性脑卒中、心肌梗死等急性心脑血管意外事件；⑥严重肝肾功能不全；⑦过敏体质或对多种药物过敏；⑧合并其他严重疾病如恶性肿瘤、重度营养不良、精神障碍等；⑨不能配合试验擅自加减药物或中途退出；⑩年龄<18岁或>80岁。

1.4 脱落标准 研究者决定退出；出现变态反应或(严重)不良事件，根据医生判断应停止研究；研究过程中患者出现其他症状和特殊生理变化，不宜继续研究；患者依从性差；患者不愿意或不可能继续进行临床研究，向主管医生提出退出研究要求而中止研究；受试者虽未明确提出退出研究，但不再接受用药及检验而失访。

1.5 剔除标准 不符合纳入标准而被误纳入；虽符合纳入标准而纳入后未曾用药，或无任何随访记录；合并禁用药物以致有效性和安全性无法评价。

1.6 一般资料 选取2013年1月—2014年1月上海市第六人民医院缺血性脑血管病特色专科门诊及住院符合上述纳入排除标准的动脉粥样硬化患者78例，男40例，女38例；年龄46～79(66.86±7.59)岁。依据SPSS随机分组软件随机分为2组：干预组39例，男19例，女20例；年龄(67.59±8.21)岁。对照组39例，男21例，女18例；年龄(68.05±7.75)岁。2组性别、年龄比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.7 研究方法 对照组给予基础治疗：①给予阿司匹林、氯吡格雷或西洛他唑抗血小板聚集；②给予脂必泰或血脂康调脂，所有受试者在干预0周、8周、16周、24周行血脂、肝功能和肌酸激酶检测，控制低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平≤2.06 mmol/L；③伴高血压病患者均需家庭自行监测血压，并将记录转交临床观察医师了解血压控制情况，血压达标值<140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；④伴糖尿病患者控制监测血糖水平，在干预0周、24周分别行空腹血糖、餐后血糖检测，同时随机快速指末血糖抽查了解血糖控制情况，干预0周、12周、24周行糖化血红蛋白检测，控制糖化血红蛋白<7%。干预组在基础治疗同时加用稳消方，方药组成：水蛭15 g、地龙15 g、丹参15 g、丹皮15 g、半夏10 g、郁金15 g，并随证加减。1剂/d，由上海市第六人民医院中药房外送统一煎汤剂300 mL左右，分早、晚2次顿服。2组疗程均为24周。给药有不良反应，经对症处理仍不能消失或减轻者退出研究并记录不良反应事件。

1.8 观察指标 观察治疗前及治疗结束后1周内人血清MCP-1、VCAM-1、血脂水平及ABI，治疗期间密切观察受试者不良反应情况，并处理、记录。

1.8.1 ABI测量和计算[3]ABI是踝部动脉(通常取胫后动脉或足背动脉)收缩压与双侧肱动脉收缩压的最高值之比。本研究采用手工测得双侧上臂收缩压，取两者的高值；再测得双侧踝部收缩压，也取两者的高值，踝压/上臂压则为ABI。分别计算两侧肢体的ABI，取其中的较低值为患者的ABI进行分析。ABI的正常值为1.0～1.4，ABI<0.9为异常。

1.8.2 人血清MCP-1、VCAM-1、血脂检测 采用酶联免疫分析(ELISA)法检测人血清MCP-1、VCAM-1，全自动生化分析仪酶法测定血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、LDL-C。

1.9 统计学方法 参照文献[4]确定全分析数据集(full analysis set，FAS)和符合方案分析数据集(per-protocol analysis set，PPS)，研究结束后将所得数据资料分类汇总，采用SPSS 17.0统计软件分析处理。计量资料以均数±标准差表示，治疗前后采用配对t检验，治疗后比较采用单独样本t检验。主要疗效指标同时进行FAS和PPS数据集分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1研究完成情况 FAS 78例；PPS 69例，干预组33例，对照组36例。脱落9例，病例脱落率13%，剔除病例0例。

2.2 治疗前后血脂水平比较 2组治疗后TC、TG、LDL-C水平均较治疗前显著改善(P均<0.05)；干预组治疗后HDL-C虽有上升趋势，但与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。FAS统计结果与PPS结果一致，见表1。

2.3 治疗前后MCP-1、VCAM-1及ABI比较 2组治疗后MCP-1、VCAM-1及ABI均较治疗前明显改善(P均<0.05)；治疗后干预组MCP-1、VCAM-1 改善程度优于对照组(P均<0.05)， ABI 2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。FAS统计结果与PPS结果一致，见表2。

2.4 药物不良事件 干预组治疗期间除3例患者稍有胃脘不适(可耐受)外，未见其他不良反应。

3 讨 论

表1 2组治疗前后血脂水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表2 2组治疗前后MCP-1、VCAM-1及ABI比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

动脉粥样硬化是心脑血管病共同的病理基础，严重威胁着人类健康。动脉粥样硬化病变过程中单核巨噬细胞系统起着重要作用。单核细胞黏附并趋化迁入血管内膜是其形成的早期事件，而MCP-1是迁入血管内膜的主要细胞因子，主要趋化单核细胞和淋巴细胞，诱导单核细胞、内皮细胞表达黏附分子，使各种炎性细胞尤其是单核细胞向病变部位聚集，并对炎症因子的刺激做出应答。同时它还能活化白细胞并介导其产生炎性递质，从而在动脉粥样硬化形成中发挥重要作用。MCP-1被认为是很有潜力的反映动脉粥样硬化早期改变与预后的生化指标[5-6]。研究表明血浆中MCP-1在判断冠状动脉粥样硬化斑块易损性方面有一定临床意义[7]。

VCAM-1在动脉粥样硬化病变早期主要促使单核细胞向内皮黏附、迁移，而单核细胞、T淋巴细胞与血管内皮细胞发生黏附，其早期表达又促进血管内皮的损伤[8]。在AS进展期，VCAM-1主要使单核细胞迁移入内皮下层转化为巨噬细胞，摄取脂质转化为泡沫细胞，并向淋巴细胞提供抗原，触发局部免疫反应，同时释放多种细胞因子，促进平滑肌细胞转化和增殖，形成纤维斑块。

血脂异常与AS的密切关系已被大量研究证实，且明确作为独立的危险因素之一。血脂异常包括TC、LDL、TG、载脂蛋白B100、HDL、载脂蛋白A降低，均属动脉粥样硬化的高危因素。血脂代谢异常与颈动脉硬化程度呈正相关[9]。

ABI、踝肱压力指数或Winsor指数是踝动脉收缩压与肱动脉收缩压的比值[10-11]。ABI反映的是上下肢血压之比，间接反映了动脉粥样硬化程度。大量临床试验显示，ABI与脑血管事件有着良好的相关性，ABI≤0.9的人群中，脑栓塞事件发生率为41.6%，而ABI与卒中的发生呈相反线性关系[12]。谢瑛等[13-14]研究发现颈内动脉、大脑中动脉狭窄程度与ABI呈负性相关，颈动脉内膜中层厚度与ABI呈高度负相关。本研究中2组治疗后ABI均较治疗前明显改善(P均<0.05)，但干预后2组比较差异无统计学意义(P>0.05)，可能与干预时间、患者年龄、危险因素等有关，将在后续的研究中进一步观察。

稳消方是上海市第六人民医院中医科霍清萍教授临床三十余年治疗动脉粥样硬化相关疾病的经验方，霍清萍教授认为瘀热互结、痰浊凝聚为动脉粥样硬化的重要发病机制，在此理论指导下创立了稳消方。方中水蛭破血逐瘀消癥为君药；地龙专攻活血通络为臣药；佐以丹参、丹皮活血化瘀、清热除烦、安神，半夏祛痰化湿、健脾行气；郁金凉血活血、行气解郁，既助君药清热活血，又加强半夏行气化痰。全方共奏活血通络、化瘀清热、行气化痰之功，达到抑制斑块的目的。既往动物实验表明，稳消方具有明显改善实验兔脂质代谢紊乱及下调兔CRP、ICAM-1、VCAM-1、IL-6、MCP-1、TNF-α水平，具有改善动脉粥样硬化，稳定斑块的作用[15-18]。

本研究发现，2组治疗后TC、TG、LDL-C、MCP-1、VCAM-1均较治疗前显著改善(P均<0.05)，且干预组改善情况优于对照组(P均<0.05)。提示稳消方具有抑制炎症因子表达、改善脂质代谢作用，从而达到延缓动脉硬化、减少斑块的作用，体现出中医药综合防治颈动脉粥样硬化斑块的优势，临床上具有更广阔应用前景。

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Effect of Wenxiao decoction on the expression of MCP-1 and VCAM-1, lipids metabolism and ankle brachial index in carotid atherosclerotic instable plaque

LIANG Fang1, MA Yumei1, WEI Dezhi1, HUO Qingping1, LIU Longmin2, HONG Qingxiang3, YAN Ye4

(1. The Sixth People's Hospital of Shanghai, Shanghai 200233, China; 2. The Central Hospital of Putuo District, Shanghai 200062, China; 3. The Eighth People’s Hospital of Shanghai, Shanghai 200235, China; 4. The Central Hospital of Fengxian District, Shanghai 201400, China)

Objective It is to observe the effect of Wenxiao decoction on inflammatory factors, lipid metabolism and ankle brachial index in carotid atherosclerosis instable plaque. Methods 78 patients with carotid atherosclerosis instable plaque were randomly divided into 2 groups, each group had 39 cases. The control group were given basic treatment while the intervention group was added with Wenxiao decoction on the basis of basic therapy. Both the treatment courses were 24 weeks.The changes of human serum monocyte chemoattractant protein -1 (MCP-1), vascular cell adhesion molecule -1 (VCAM-1), blood lipid, ankle brachial index were observed before and after treatment. Results There were 69 patients included in the per protocol set (PPS) ultimately, 36 cases in the control group and 33 cases in the intervention group. After treatment, the levels of MCP-1,VCAM-1, blood lipid and ankle brachial index were significantly improved compared with that before treatment(P<0.05), and the improvements in the intervention group were more significantly than that in the control group (P<0.05). Conclusion Wenxiao decoction could inhibit the expression of inflammatory factors, improve lipid metabolism, reduce the ankle brachial index, thus to postpone arteriosclerosis and then reduce plaque.

carotid instable plaque;Wenxiao decoction; inflammatory factor; lipid metabolism; ankle brachial index

梁芳，女，硕士，主治医师，研究方向为中医脑病。

霍清萍，E-mail:huoqingping005@163.com

申康中医验方项目(SHDC12012409)；卫生局面上项目(2012L057A)；上海“杏林新星”培养计划(ZYSNXD011-RC-XLXX-2013008)；上海市中医脑优势专科建设(ZYSNXD-YL-YSZK013)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.22.002

R543.5

A

1008-8849(2015)22-2400-04

2015-02-01