丙戊酸对成年癫痫患者体质量、血糖及胰岛素的影响

王素，刘玮，王莹，宋凡

（1.大连医科大学附属第一医院神经内科，辽宁 大连 116011；2.河北省沧州市中心医院神经内科，河北 沧州 061000）

·短篇论著·

丙戊酸对成年癫痫患者体质量、血糖及胰岛素的影响

EffectofValproic Acid on the Body Mass，Glucose and Insulin Levelsin AdultEpilepsy Patients

王素1，2，刘玮1，王莹1，宋凡1

（1.大连医科大学附属第一医院神经内科，辽宁 大连 116011；2.河北省沧州市中心医院神经内科，河北 沧州 061000）

选取2011年9月至2014年3月大连医科大学附属第一医院神经内科门诊67例首次服用丙戊酸钠单药治疗的成年癫痫患者，观察丙戊酸钠单药治疗前及治疗后3、6、12个月体重指数（BMI）及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的改变。结果显示，治疗3个月开始患者BMI持续增高，非肥胖者较肥胖者增高明显（P＜0.05）；HOMA-IR于治疗3个月明显增高，非肥胖者较肥胖者增高明显（P＜0.05），但之后未继续增高。因此认为丙戊酸钠可导致癫痫患者BMI及HOMA-IR明显增高，非肥胖者较肥胖者增高明显。

癫痫；丙戊酸；体质量；血糖；胰岛素

丙戊酸是传统的广谱抗癫痫药物，以往的横断面研究［1，2］发现长期应用可影响机体的代谢和内分泌功能。本文采用前瞻性自身对照研究，选取2011年9月至2014年3月大连医科大学附属第一医院神经内科门诊成人癫痫患者，观察丙戊酸钠单药治疗前及治疗后3、6、12个月的体质量、血清空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）及餐后2 h血糖（2 h plasma glucose，2hPG）、空腹胰岛素（fasting insulin，Fins）及餐后2 h胰岛素（2 h insulin，2hIns）水平的变化，探讨丙戊酸对体质量及血糖、胰岛素代谢的影响。

1 材料与方法

1.1 研究对象

病例来自2011年9月至2014年3月大连医科大学附属第一医院神经内科癫痫门诊，符合国际抗癫痫联盟1981年癫痫诊断及分类标准，均为首次服用丙戊酸钠单药治疗者。共入组67例，男43例，女24例，年龄（41.92±16.81）岁。原发性癫痫19例，症状性癫痫48例。丙戊酸钠剂量参考常用治疗剂量（500～1 500 mg/d）及血药浓度（50～100 μg/mL），并根据疗效进行调整。

1.2 研究方法

体重指数（body mass index，BMI）以体质量/身高2（kg/m2）计算，BMI＞25 kg/m2为肥胖。按治疗前患者是否肥胖分为肥胖组和非肥胖组。葡萄糖浓度采用己糖激酶法测定，胰岛素浓度采用化学发光法测定。胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）指数采用稳态模式评估（homeostasis model assessment，HOMA）公式［3］，即HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰岛素（mU/L）/22.5。

1.3 统计学处理

应用SPSS 17.0软件包，采用重复测量方差分析（对Mauchly球形检验P＜0.05的数据进行Greenhouse-Geisser校正），进一步的两两比较采用Bonferroni法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前和治疗后3、6、12个月患者肥胖情况比较

67例患者中，治疗前肥胖17例（25.4%）；治疗3个月时肥胖27例（40.3%）；治疗6个月时肥胖34例（50.1%）；治疗12个月时肥胖40例（59.7%）。

2.2 治疗前和治疗后3、6、12个月患者体质量、血糖及胰岛素等各指标比较

结果显示，BMI在丙戊酸钠治疗3个月时明显增高，该增高趋势一直持续至治疗12个月（P＜0.05）。与治疗前比较，治疗3个月时空腹血糖出现暂时性降低（P＜0.05），但随治疗时间延长，6个月后恢复至治疗前水平。2hPG、FIns、2hIns在各时间点比较无统计学差异（P＞0.05）。与治疗前比较，HOMA-IR治疗3个月时明显增高（P＜0.05），之后稳定在该水平。见表1。

2.2 肥胖组与非肥胖组治疗前和治疗后3、6、12个月各指标比较

与治疗前比较，非肥胖患者治疗3、6、12个月时BMI均明显增高（P值分别为0.003、0.000、0.000）；而肥胖患者BMI无统计学差异（P＞0.05）。2组FPG、2hFPG、Fins、2hFIns在各时间点均无统计学差异（P＞0.05）。非肥胖患者的HOMA-IR治疗3、6个月时比治疗前明显增高（P＜0.05），而肥胖患者在各时间点均无明显变化（P＞0.05）。见表2。

表1 丙戊酸钠治疗3、6、12个月时患者各指标比较

表2 肥胖和非肥胖患者治疗各时间点指标比较

3 讨论

丙戊酸被发现导致体质量增加由来已久。Pylvänen等［4］发现BMI增加的成年癫痫患者，丙戊酸治疗时间［（7.3±3.9）年］明显长于BMI无变化者［（4.6± 4.9）年］。Kim等［5］对54例各种单药（托吡酯11例，卡马西平18例，丙戊酸钠12例，拉莫三嗪12例）治疗至少7年的成年癫痫患者研究中发现，丙戊酸组BMI明显高于其他组（P=0.046）。无论成人或儿童研究均证实了丙戊酸对体质量的影响［6，7］，但在成人缺乏较长时间的前瞻性研究。本研究发现随着治疗时间延长肥胖患者明显增加，从治疗前的25.4%增至治疗12个月时的59.7%；BMI增高在治疗3个月时已显现，并在6个月、12个月时继续增高，与以往儿童患者的前瞻性研究结果类似［8，9］。但这种增高趋势将持续多久以及多大程度，有待于今后延长研究时间继续观察。

丙戊酸对不同体质量患者代谢的影响可能不同。Pylvänen等［4］的研究显示丙戊酸治疗后体质量增加者其治疗前BMI［（19.9±3.9）kg/m2］低于治疗后体质量未增加者［（23.5±2.7）kg/m2］。本研究证实了这一点，即治疗前非肥胖患者在丙戊酸治疗后体质量增加明显，而肥胖患者则无这种差异，说明丙戊酸对非肥胖患者体质量影响更为显著。这与临床医生在选择丙戊酸时的观念相悖，通常的做法是将丙戊酸用于非肥胖患者，而不是肥胖患者，本研究则提示肥胖患者选择丙戊酸并不一定导致体质量继续增加，相反非肥胖患者进行丙戊酸治疗却应加强饮食和生活方式指导，关注体质量变化。

Luef等［10］发现丙戊酸治疗组空腹胰岛素水平较其他抗癫痫药物组无明显改变，但餐后30、60、90、120 min时胰岛素水平均较其他组明显增高，说明丙戊酸可引起餐后胰岛素水平增高，导致胰岛素抵抗。Pylvänen等［4］对51例丙戊酸治疗1年以上的癫痫患者及45例健康对照者进行对比研究，发现丙戊酸治疗组空腹胰岛素水平、HOMA-IR较健康对照组明显增高（P＜0.05）。成人的前瞻性研究较儿童少，在一项短期服用丙戊酸的成人研究中发现，服药1个月后即发现BMI、血清胰岛素及IR指数较治疗前均明显增高［11］。本研究发现治疗3个月时HOMAIR已明显增高，但之后维持在该水平，说明胰岛素抵抗并未随着治疗时间的延长而加重，这一点与体质量的持续变化趋势不同。

对于肥胖与胰岛素代谢改变的相互关系存有争议，Pylvänen等［12］曾认为肥胖是导致胰岛素抵抗的原因，但之后的研究［3］在空腹血清胰岛素、空腹血清胰岛素原和C-肽水平的研究中发现，丙戊酸治疗后无论是否伴发体质量增加，其胰岛素水平均高于对照组，说明首先出现高胰岛素血症，而后才发生肥胖。在儿童研究中，有实验发现丙戊酸改变了体内胰岛素水平及对胰岛素的敏感性，从而导致体质量增加［13］，还有研究证实丙戊酸治疗诱发癫痫患儿血糖、血脂代谢紊乱从而引起体质量增加［14］。本研究发现在丙戊酸治疗的不同阶段，患者BMI均较治疗前增高，而血清胰岛素水平却无明显变化，因此认为丙戊酸首先导致体质量增加，继而引起胰岛素代谢改变；而HOMA-IR自6个月后未随BMI增高而增高，可能说明二者的改变机制仅有部分相关。

综上所述，丙戊酸治疗3个月时体质量及HOMA-IR明显增高，尤其在非肥胖患者；体质量增高趋势一直持续至治疗12个月，但HOMA-IR维持在3个月时水平不再继续增高。因此在应用丙戊酸治疗初期，医生即应进行防治代谢综合征教育，尤其对治疗前非肥胖患者要给予更多关注；虽然肥胖患者服用丙戊酸后体质量可能不会明显增加，但仍需及时进行生活习惯甚至相关药物干预，保证抗癫痫治疗的安全性和依从性。

［1］Harris B.Effects of sodium valproate in 100 children with special reference to weight［J］.Bri Med J，1981，283（6291）：577-581.

［2］Dinesen H.Weight gain during treatment with valproate［J］.Acta Neurolo Scandinavica，1984，70（2）：65-69.

［3］Reilly M，Wolfe M，Rhodes T.Measures of insulin resistance add incremental value to the clinical diagnosis of metabolic syndrome in association with coronary atherosclerosis［J］.Circulation，2004，110（7）：803-809.

［4］Pylvänen V，Pakarinen A，Knip M.Characterization of insulin secretion in valproate-treated patients with epilepsy［J］.Epilepsia，2006，47（9）：1460-1464.

［5］Kim JY，Lee HW.Metabolic and hormonal disturbances in women with epilepsy on antiepileptic drug monotherapy［J］.Epilepsia，2007，48（7）：1366-1370.

［6］LoPinto-Khoury C，Mintzer S.Antiepileptic drugs and markers of vascular risk［J］.Cur Treat Opt Neurol，2010，12（4）：300-308.

［7］Verrotti A，Manco R，Agostinelli S.The metabolic syndrome in overweight epileptic patients treated with valproic acid［J］.Epilepsia，2009，51，（2）：268-273.

［8］Masuccio F，Verrotti A，Chiavaroli V.Weight gain and insulin resistance in children treated with valproate：The influence of time［J］.J Child Neurol，2010，25（8）：941-947.

［9］Hamed SA，Fida NM，Hamed EA.States of serum leptin and insulin in children with epilepsy：risk predictors of weight gain［J］. Eur J Paediatr Neurol，2009，13（3）：261-268.

［10］Luef G，Abraham I，Hoppichler F.Increase in postprandial serum insulin levels in epileptic patients with valproic acid therapy［J］. Elsevier Sci，2002，51（10）：1274-1278.

［11］杨柳.丙戊酸钠药物治疗中风后癫痫患者的临床疗效分析［J］.实用预防医学，2009，16（3）：889-890.

［12］Pylvänen V，Knip M，Pakarinen A.Serum insulin and leptin levels in valproate-associated obesity［J］.Epilepsia，2002，43（5）：514-517.

［13］Cansu A，Serdaroglu A，Camurdan O.Serum insulin，cortisol，leptin，neuropeptide Y，galanin and ghrelin levels in epileptic children receiving valproate［J］.Horm Res Paediatr，2011，76（1）：65-71.

［14］Verrotti A，Manco R，Agostinelli S.The metabolic syndrome in overweight epileptic patients treated with valproic acid［J］.Epilepsia，2010，51（2）：268-273.

（编辑 武玉欣）

R741.05

A

0258-4646（2015）09-0847-03

大连市科技计划项目（2012E15SF139）

王素（1989-），女，医师，硕士研究生.

宋凡，E-mail：songfandalian@163.com

2015-01-04

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