帕金森病伴发抑郁患者血浆谷氨酸和γ-氨基丁酸水平的改变及其临床意义☆

佟晴袁永胜徐勤荣张利蒋思明张克忠

·论 著·

帕金森病伴发抑郁患者血浆谷氨酸和γ-氨基丁酸水平的改变及其临床意义☆

佟晴*袁永胜*徐勤荣*张利*蒋思明*张克忠*

目的探讨帕金森病伴发抑郁（Parkinson disease with depression，PDD）患者血浆谷氨酸（glutamate，Glu）和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）水平的改变及其临床意义。方法采用高效液相色谱-荧光检测法（high performance liquid chromatography，HPLC-RF）检测88例PD患者，其中43例PDD患者，45例非PDD患者，以及68例健康对照者（对照组）血浆Glu、GABA水平，运用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）对所有研究对象进行评估。比较各组血浆Glu、GABA水平的差异，并对血浆氨基酸神经递质水平与HAMD评分进行相关性分析。结果PD患者血浆Glu、GABA水平（49.81±22.79，249.17±62.57）较正常对照组（149.59±50.08，276.66±85.43）均显著降低（均P＜0.05），并且PDD组血浆Glu、GABA水平（40.34±15.77，233.63± 53.56）分别显著低于非PDD组（58.86±24.87，264.02±67.39）及对照组（均P＜0.05）。相关性分析提示HAMD评分与血浆Glu水平（r=－0.366，P=0.000）及血浆GABA水平（r=－0.217，P=0.043）呈显著负相关。结论PD患者血浆Glu、GABA水平的下降可能与PDD的发病有关。

帕金森病谷氨酸γ-氨基丁酸抑郁

帕金森病(Parkinson disease，PD)是中老年人群中常见的运动障碍性疾病，其临床主要表现为震颤、肌强直、运动迟缓及姿势步态异常等运动症状。然而，近年来研究发现PD患者常伴有诸多非运动症状，对患者的生活质量及疾病预后具有重要影响[1-2]。 PD合并抑郁（PD with depression, PDD）是常见的非运动症状，但目前有关PDD的研究相对较少，其发病机制尚未明确。多个研究表明PD患者存在氨基酸神经递质谷氨酸（glutamate，Glu）和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）失衡[3-4]此外，既往已有研究发现Glu和GABA循环代谢障碍与抑郁的发病机制密切相关[5-6]。本研究通过观察PD患者血浆Glu及GABA水平的变化，比较PDD患者、非PDD患者和正常对照组间血浆氨基酸神经递质水平的差异，以探讨PDD发病机制的外周生化基础，为PDD的诊治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象随机选取2012年8月至2013年6月就诊于我院PD专病门诊及神经内科门诊原发性PD患者88例，所有患者均符合中华医学会2006年公布的PD诊断标准[7]，男35例，女53例；年龄33～84岁，平均（61.4±10.7）岁；病程0.2～18年，平均（3.3±3.6）年。严格排除①原发性震颤、帕金森综合征及帕金森叠加综合征；②严重痴呆、构音障碍影响情感表达；③恶性肿瘤、残疾及其他严重躯体疾病；④其他精神疾病。同时选取无PD、精神疾病及家族史的健康中老年人68名作为正常对照组，其中男32名，女36名；年龄30～88岁，平均（64.0±12.6）。本研究通过南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准，所有研究对象对本研究均知情并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 自行设计调查表 收集PD患者一般资料，包括：起病情况、病程、药物治疗情况、家族史及是否伴发其他疾病。

1.2.2 量表评估 ①应用PD统一评分量表（UP⁃DRS）第II部分评估PD患者日常生活质量，第III部分评估患者的运动障碍程度，采用PD Hoehn—Yahr（H-Y）分级量表进行病情严重程度评测。②采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）24版本对PD患者及正常对照组进行评估，＜8分为无抑郁，≥8分者为抑郁，其中8～17分为轻度抑郁，18～24分为中度抑郁，24分以上为重度抑郁。

1.2.3 血浆氨基酸神经质水平测定所有研究对象均于早晨空腹抽取静脉血至抗凝管，并立即低温离心获取血浆。应用岛津HPLC-RF检测系统及Sigma公司提供的标准品，进行血浆Glu、GABA水平检测[8]。

1.2.4 统计学方法 采用SPSS13.0进行统计学分析。计量资料以（±s）表示，若为正态性分布，组间比较使用t检验或单因素方差分析；若为非正态性分布，组间比较使用Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis检验。分类变量组间比较使用卡方检验。相关性分析采用Pearson相关或Spear⁃man秩相关分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 PD组与对照组抑郁发生率88例PD患者中有43例合并抑郁，抑郁的发生率为48.9%，其中轻度抑郁34例（38.6%），中度抑郁6例（6.8%），重度抑郁3例（3.4%）；其余45例为非PDD患者。68例对照组中HAMD总分≥8分者为0，平均分（0.68± 0.74）。

2.2 PDD相关因素的分析PDD组与非PDD组就临床特征进行比较，结果显示两组患者在病程、左旋多巴等效剂量[9]、UPDRS II评分、UPDRSIII评分、H-Y分级方面差异具有统计学意义（P＜0.05），而在年龄、性别方面差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。不同性别之间HAMD总分［男（18.17±9.90），女（12.19±3.51）］差异无统计学意义（P＝0.09）。

2.3 血浆氨基酸神经递质水平的比较PD组血浆Glu、GABA水平显著低于正常对照组（分别P= 0.000；P=0.028）（表2）。单因素方差分析显示，PDD组、非PDD组及对照组之间血浆Glu、GABA水平差异具有统计学意义（P＜0.05）（表2）。PDD组血浆Glu水平为（40.34±15.77）µmol/L，明显低于非PDD组（P=0.019）及对照组（P=0.000）；PDD组血浆GABA水平为（233.63±53.56）µmol/L，与非PDD组、正常对照组相比均下降，差异有统计学意义（分别P=0.022；P=0.003）（图1）。

2.4 血浆Glu、GABA水平与抑郁严重程度的相关性分析在PD组患者中，相关性分析提示HAMD总分与血浆Glu水平（r=－0.366，P=0.000）和血浆GABA水平（r=－0.217，P=0.043）呈负相关，提示血浆Glu、GABA水平与PDD患者的临床特征密切相关（图2）。在对照组中，血浆Glu、GABA水平与HAMD总分相关性分析无统计学意义。

3 讨论

长期以来由PD导致的运动障碍一直是医生及患者关注的焦点，但近年来非运动症状逐渐引起人们的关注，其中抑郁在PD患者中十分普遍，既往文献报道PDD的发生率为40%～70%[10-11]。本研究中PD患者抑郁发生率为48.9%，以轻、中度抑郁为主，与国内外研究报道大体相符。

有关PDD的相关因素目前尚无定论，有研究认为其与PD发病年龄早、病程长、病情严重、女性及认知功能障碍等有关[12]。本研究在探索PDD相关因素时，从年龄、性别、病程、疾病严重程度及抗帕金森病药物治疗方面对PDD组和非PDD组患者进行对比，结果显示，病程越长、UPDRSIII评分越高、H-Y分级越大、左旋多巴等效剂量越高，PDD的发病率越高，而年龄、性别与PDD的发病无关。

图1 PDD组、非PDD组和对照组血浆Glu、GABA水平的比较(PDD组血浆Glu、GABA水平分别显著低于非PDD组及对照组；*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001)

表1 入组人群临床基本特征

目前关于PDD的发病机制尚未完全明确，过去认为PDD与疾病及其导致的残疾影响机体的功能活动有关，是躯体疾病的心因性反应。然而，越来越多的研究表明疾病自身的病理变化导致的神经生化改变可能参与了PDD的发病。既往有研究提示Glu及GABA可能参与了PD的发病[13-14]，已有多个研究发现PD患者大脑皮质、脑脊液及血浆中Glu和GABA水平异常[3-4,8]。此外，大量研究显示Glu及GABA循环代谢障碍与抑郁的发病有关[5-6]。Frye等[15]研究发现抑郁患者脑脊液中Glu

水平显著降低，Petty等[16]研究显示与正常对照组相比，抑郁患者血浆GABA水平明显下降，且多项证据表明血浆氨基酸神经递质水平与脑内及脑脊液中密切相关[17-18]。本研究结果显示，PD患者血浆Glu、GABA水平显著低于正常对照组，且PDD患者较非PDD患者及正常对照组均明显下降，这提示血浆Glu、GABA代谢异常可能参与了PDD的病理生理过程。另外，PD患者血浆Glu、GABA水平分别与HAMD评分呈负相关，即血浆氨基酸神经递质水平越低的患者，抑郁程度越重，所以临床可以借助于检测血浆Glu、GABA水平评估PD患者抑郁的状况。

图2 PD患者血浆Glu、GABA水平与HAMD评分的相关性分析(A：PD患者血浆Glu水平与HAMD评分的相关性分析，r=－0.366，P= 0.000；B：PD患者血浆GABA水平与HAMD评分的相关性分析，r=－0.217，P=0.043)

表2 各组患者血浆Glu和GABA水平（±s）

表2 各组患者血浆Glu和GABA水平（±s）

注：1)总PD组与正常对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；2)PDD组、非PDD组和对照组三组相比，差异有统计学意义（P＜0.05）

组别总PD组PDD组非PDD组对照组n 88 43 45 68 Glu(µmol/L) 49.81±22.791)40.34±15.772)58.86±24.87 149.59±50.08 GABA(µmol/L) 249.17±62.571)233.63±53.562)264.02±67.39 276.66±85.43

然而，既往的一些研究与本研究的结论有所不同，例如Mitani等[19]发现在抑郁患者中血浆Glu水平与HAMD评分呈正相关。研究结果的不一致可能与以下因素有关：①既往研究的对象为原发性抑郁症患者，本研究的对象为PD患者合并抑郁；②本研究样本量较大，且研究对象年龄偏大；③样本处理及检测方法存在差异。

综上所述，抑郁是PD患者常见的非运动症状，血浆内Glu及GABA水平改变可能与PDD的发病有关，但具体机制仍需进一步研究。另外，本研究纳入的研究因素较单一，未纳入认知功能障碍、睡眠障碍和自主神经功能异常等非运动症状及其他生物学因素，如脑脊液氨基酸神经递质的影响，故需要在将来的研究中扩大样本量、增加纳入因素，进一步证实研究结果。本研究结果部分揭示了PDD发病机制的外周生化基础，为临床发现和评估PDD提供线索。

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（责任编辑:李立）

The plasma levels of glutamate and γ-aminobutyric acid in Parkinson’s disease patients with depressionand their clinical significance

.TONG Qing,YUAN Yongsheng,XU Qinrong,ZHANG Li,JIANG Siming,ZHANG Ke⁃zhong.Department of Neurology,The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China.Tel: 025-68136050.

ObjectiveTo investigate the plasma levels of glutamate(Glu)and γ-aminobutyric acid(GABA)in Par⁃kinson’s disease patients with depression(PDD)and their clinical significance.MethodsPlasma levels of Glu and GA⁃BA were measured in 88 PD patients including 43 PDD patients and 45 PD patients without depression,and 68 healthy controls by using high performance liquid chromatography(HPLC-RF).Depression was assessed in enrolled subjects by using the Hamilton Depression Scale(HAMD).The plasma levels of Glu and GABA were compared among different groups and their associations with HAMD scores were subsequently evaluated by correlation analysis.ResultsThe plas⁃ma levels of Glu and GABA were significantly lower in PD group（49.81±22.79，249.17±62.57）than in normal control group（149.59±50.08，276.66±85.43）（all P＜0.05）.In addition,PD patients with depression exhibited significantly low⁃er plasma levels of Glu and GABA（40.34±15.77 and 233.63±53.56）compared to PD patients without depression（58.86± 24.87 and 264.02±67.39）and healthy controls(all P＜0.05).Correlation analysis indicated that HAMD scores were nega⁃tively associated with plasma levels of Glu(r=-0.366，P=0.000)and GABA(r=-0.217，P=0.043).ConclusionThe

Parkinson’s disease glutamate γ-aminobutyric acid depression

图2 肿瘤细胞呈小圆形，呈巢团样排列，核深染，提示小细胞肿瘤（HE，×100）

图3 免疫组化CD99阳性表达，细胞膜强染色（×200）

R742.5

A

2014-07-22）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.04.007

☆ 江苏省高校自然科学研究项目(编号:13KJB32009)；江苏省自然科学基金(编号:BK20141494)；江苏省神经退行性疾病重点实验室开放课题(编号:SJ11KF01)；江苏高校优势学科建设工程资助项目(PAPD)

* 南京医科大学第一附属医院神经内科(南京210029)

decrease in plasma levels of Glu and GABA may be implicated in the pathogenesis of depression in PD patients.