Poziotinib的合成工艺改进*

王建雅，马维英，蔡志强(沈阳工业大学石油化工学院，辽宁辽阳　111003)

Poziotinib的合成工艺改进*

王建雅，马维英，蔡志强
(沈阳工业大学石油化工学院，辽宁辽阳111003)

摘要:以3，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯为原料，经氯化、去乙酰化和缩合反应制得中间体——叔丁氧基羰基4-【{ 4-［(3，4-二氯-2-氟基)苯胺基］-7-甲氧基喹唑啉-6-酮}氧基】哌啶基-1-羧酸酯(6) ; 6经酸解和酰化反应合成了酪氨酸激酶抑制剂Poziotinib，总收率31．4%，其结构经1H NMR和ESI-MS确证。

关键词:Poziotinib;中间体;药物合成;工艺改进

Poziotinib【1-{ 4-［4-(3，4-二氯-2-氟苯胺) -7-甲氧基喹唑啉-6-氧基］-1-哌啶基}丙-2-烯-1-酮(1)】是韩国首尔医科大学于2008年研发的一种新型口服癌细胞抑制剂，用于治疗乳腺癌和胃癌，且具有靶向性的酪氨酸激酶小分子抑制剂。1对于厄洛替尼和吉非替尼耐药性EGFR L858R/ T790M双突变细胞有很强的抑制作用［1－3］。1和5-氟脲嘧啶，铂化合物，紫杉醇或吉西他滨的联合使用对于2号人体表皮受体(HER2)的过度表达显示出很好的协同抑制效果，是继第二代酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼［4－5］之后的一种新型第三代抗肿瘤细胞抑制剂［6－7］。

对于1的合成，文献［8］方法以3，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯(2)为原料，经氯化、去乙酰化、羟基活性、氨解和酰化等反应合成1，总收率12．7%。该路线操作复杂、反应耗时长、副产物多，成本较高，不利于工业化生产。

本文在文献［1－3］方法的基础上，提出一条合成1的新路线。2氯代后先与3，4-二氯-2-氟苯胺反应得4-［(3，4-二氯-2-氟苯基)氨基］-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(4) ; 4用氨水碱解乙酰基得4-［(3，4-二氯-2-氟苯基)氨基］-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(5) ; 5再与Boc活化脂缩合得重要中间体——叔丁氧基羰基4-【{ 4-［(3，4-二氯-2-氟基)苯胺基］-7-甲氧基喹唑啉-6-酮}氧基】哌啶基-1-羧酸酯(6) ; 6用三氟代乙酸去Boc后再与丙烯酰经氯酰化反应合成了．1 (Scheme 1)，总收率31．4%，其结构经1H NMR和ESI-MS确证。并对3，5和6的合成工艺进行优化。改进路线具有原料廉价易得、反应条件温和、反应时间短、后处理方便、收率较高以及成本较低等优点，具有一定的工业应用价值。

Scheme 1

1　实验部分

1．1仪器与试剂

Bruker ARX-400 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标) ; Agient 1100型四级杆液质联用仪。

2按文献［8］方法制备;其余所用试剂均为分析纯。

1．2合成

(1) 4的合成

在反应瓶中加入2 10 g(40 mmol)和甲苯200 mL，搅拌使其溶解;加入三乙胺15 mL，于室温缓慢滴加三氯氧磷10 mL，滴毕，于80℃反应4 h (TLC监测)得3。加入3，4-二氯-2-氟苯胺7．0 g (39 mmol)和甲苯60 mL，于80℃反应3 h。冷却至室温，有大量固体析出，减压抽滤，滤饼用异丙醇40 mL洗涤，倒入异丙醇180 mL中，搅拌2 h。减压抽滤，滤饼干燥得土黄色固体4 16．0 g，收率94．6%;1H NMR δ: 8．92 (s，1H)，8．76 (s，1H)，7．69～7．57(m，3H)，4．01(s，3H)，2．38 (s，3H) ; ESI-MS m/z: 396．2{［M + H］+}。

(3) 5的合成

在反应瓶中加入4 16．0 g(40 mmol)，甲醇500 mL和氨水90 mL，搅拌下于室温反应0．5 h。减压抽滤，滤饼用50%甲醇60 mL洗涤，干燥得淡土黄色固体5 12．6 g，收率88．1%;1H NMR δ: 9．57(br，2H)，8．35(s，1H)，7．68(s，1H)，7．61～7．52(m，2H)，7．21(s，1H)，3．97(s，3H) ; ESI-MS m/z: 354．3{［M + H］+}。

(4) 6的合成

在反应瓶中依次加入5 12．6 g(36 mmol)，4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯15 g (42 mmol)，碳酸钾15 g及DMF 80 mL，搅拌下于90℃反应3 h。反应液自然冷却至室温，加水160 mL，过滤，滤饼(25．1 g)倒入混合溶剂(甲醇55 mL +二氯甲烷55 mL)中，加入活性炭2．5 g，搅拌2 h。过滤，滤液蒸干后加丙酮75 mL，搅拌6 h。抽滤，滤饼干燥得淡黄色固体6 14．2 g，收率74．3%;1H NMR δ: 8．69(s，1H)，8．47(t，1H)，7．34～7．29(m，2H)，7．20(s，1H)，4．63～4．60 (m，1H)，3．82(s，3H)，3．83～3．76(m，2H)，3．37～3．29(m，2H)，1．99～1．96 (m，2H)，1．90～1．84 (m，2H)，1．48 (s，9H) ; ESI-MS m/z: 537．1{［M + H］+}。

(5) N-(3，4-二氯-2-氟苯基) -7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(7)的合成

在反应瓶中加入6 14．2 g(26 mmol)二氯甲烷140 mL和三氟乙酸100 mL，搅拌下于室温反应4 h。减压蒸出溶剂，残余物加水40 mL，搅拌均匀后用乙醚(3×40 mL)萃取。弃醚层，水层用2 mol·L－1氢氧化钠溶液调至pH 10，用二氯甲烷(3×150 mL)萃取，合并有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂得黄色固体7 11．0 g，收率84．5%;1H NMR δ: 12．95 (bs，1H)，9．42 (bs，1H)，9．18(bs，1H)，9．01(s，1H)，8．86(s，1H)，7．69～7．56(m，2H)，7．45(s，1H)，5．11～5．08 (m，1H)，4．03(s，3H)，3．29～3．20(m，4H)，2．33～2．30(m，2H)，1．96～1．93(m，2H) ; ESI-MS m/z: 437．2{［M + H］+}。

(6) 1的合成

冰浴冷却，在反应瓶中加入6 11．0 g(25 mmol)，碳酸钠8．0 g，THF 90 mL和水120 mL，搅拌使其溶解;滴加丙烯酰氯3 mL(37 mmol)的THF(46 mL)溶液，滴毕，于室温反应3 h。用氯仿(3×120 mL)萃取，合并有机层，用硫酸镁干燥，蒸除溶剂后经硅胶柱层析［洗脱剂: V(二氯甲烷)∶V(甲醇) = 25∶1］纯化得白色固体1 7．8 g，收率63．1%;1H NMR δ: 8．68 (s，1H)，8．39 (t，3H)，7．31(m，3H)，6．61(m，1H)，6．29(m，1H)，5．72(m，1H)，4．75(m，1H)，4．02(s，3H)，3．89(m，2H)，3．60(m，2H)，1．86(m，4H) ; ESI-MS m/z: 491．2{［M + H］+}。

2　结果与讨论

2．1 3的合成

在3的合成中，文献［8］方法以亚硫酰氯和三氯氧磷为氯代试剂，N，N-二甲基甲酰胺为缚酸剂，反应耗时长，操作复杂。

表1　　　反应条件对3收率的影响*Table 1 　Effect of reaction conditions on the yield of 3

本文考察了氯化试剂和反应温度对3收率的影响，结果见表1。从表1可见，以三氯氧磷为氯化试剂，三乙胺为缚酸剂时，反应时间短，反应温度低，收率较高(95．3%)。

合成3的最佳反应条件为:以三氯氧磷为氯化试剂，三乙胺为缚酸剂，于80℃反应2 h，收率95．3%。

2．2 5的合成

在5的合成中，文献［8］方法选用氨甲醇溶液作为碱解试剂，虽然收率较高(98%)，但反应时间较长(1 h)，且氨甲醇溶液的价格更高，后处理时需用易燃易爆、极易挥发的乙醚，致使生产中存在不安全的因素。本文考察了碱解试剂(氨水和氨甲醇溶液)对5收率的影响。结果表明:用氨水(反应时间0．5 h)或氨甲醇溶液(反应时间1．0 h)作碱试剂时，5的收率分别为88．1%和98．2%。选择氨水为碱解试剂，反应时间相对较短，虽然收率略低，但考虑工业化成本问题，氨水价格较氨甲醇溶液便宜较多，因此采用简单易得的氨水对乙酰基进行碱解，操作更为简单安全，且反应时间短，可以节约生产成本。

综上所述，合成5的最佳反应条件为:以氨水为碱解试剂，于室温反应0．5 h，收率88．1%。

2．3 6的合成

在6的合成中，文献［8］方法用三苯基膦和DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)试剂活化羟基。存在反应时间长，后处理需两次柱层析纯化，操作复杂等不足。本文考察了反应试剂、反应温度和反应时间对6收率的影响，结果见表2。

表2　　　反应条件对6收率的影响*Table 2 　Effect of reaction conditions on the yield of 6

从表2可知，反应温度为90℃时，选择4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯活化羟基，与三苯基膦，DEAD和DIAD相比，操作条件温和，反应时间较短，产率更高，而且优化后用混合溶剂［V(二氯甲烷)∶V(甲醇) =1∶1］重结晶即可纯化，后处理操作简单。

综上所述，合成6的最佳的反应条件为:以4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯为反应的活化试剂，于90℃反应3 h，收率74．3%。

参考文献

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［8］Kwang Ok L，Young C M，Ra K M，et al．Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells ［P］．WO 2 008 150 118，2008．

·制药技术·

Process Improvement on the Synthesis of Poziotinib

WANG Jian-ya，MA Wei-ying，CAI Zhi-qiang
(School of Petrochemical Engineering，Shenyang University of Technology，Liaoyang 111003，China)

Abstract:A key intermediate，tert-butyl 4-【{ 4-［(3，4-dichloro-2-fluorophenyl) amino］-7-methoxyquinazolin-6-yl} oxy】piperidine-1-carboxylate(6)，was prepared by chlorination，deacetylation and condensation reaction，using 7-methoxy-4-oxo-3，4-dihydroquinazolin-6-yl acetate as the raw material．The tyrosine kinase inhibitor，poziotinib，was synthesized in overall yield of 31．4% by acidolysis and acylation from 6．The structure was confirmed by1H NMR and ESI-MS．

Keywords:Poziotinib; drug intermediate; synthesis; process improvement

作者简介:王建雅(1963－)，女，汉族，教授，辽宁海城人，硕士生导师，主要从事药物合成的研究。E-mail: jianya-wang@163．com

基金项目:国家级大学生创新创业训练计划基金项目(101422013067)

*收稿日期:2015-04-07;

修订日期:2015-05-17

中图分类号:O626．3; R914．5

文献标识码:A

DOI:10．15952/j．cnki．cjsc．1005－1511．2015．07．0664

通信联系人:蔡志强，博士，讲师，硕士研究生导师，Tel．0419-5319252，E-mail: kahongzqc@163．com