司美替尼的合成工艺改进

何欢等

【摘 要】以2，3，4-三氟苯甲酸为起始原料，经硝化、氨解、酯化、缩合、甲基化、环合、水解、氯代等反应合成了司美替尼，收率由13.1%提高至19.2%。其结构经1H NMR和MS确证。

【关键词】司美替尼；合成；工艺改进

司美替尼（Selumetinib， 1），化学名称为5-[（4-溴2-氯苯基）氨基]-4-氟-N-（2-羟基乙氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，由英国AstraZeneca公司研发，用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。司美替尼主要通过调控Ras-Raf-MEK-ERK 通路中关键蛋白激酶MEK水平来抑制包括具B-Raf-突变的黑色素瘤和具K-Ras突变的非小细胞肺癌（ NSCLC） 在内的多种肿瘤的生长[1]。目前，司美替尼正处于治疗非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Agilent 1100四级杆液质联用仪（美国Agilent公司），Bruker ARX-300核磁共振仪（德国Bruker公司）。所用其他原料及试剂均为化学纯或分析纯。

1.2 合成

文献报道的司美替尼的合成路线是以2，3，4-三氟苯甲酸为起始原料，经硝化、氨解、酯化、还原、环合、甲基化、水解、缩合等反应制得。鉴于该方法中存在着一些不足之处，本文对原工艺路线进行了改进优化。本文所确定的合成路线中部分关键中间体和原工艺类似，但合成方法完全不同，在操作简便性、安全性、收率等方面均有所改进提高，如图1所示。

2 结论与讨论

本文主要对司美替尼1的合成方法进行了改进优化，使总收率由13.1%提高至19.2%。在中间体4的制备过程中，未采用原专利中的甲基化试剂三甲基硅烷基重氮甲烷进行甲基化，而是使用浓硫酸及无水乙醇这一体系进行乙基化，考察了浓硫酸、无水乙醇的用量及反应温度对反应的影响，确定了以2.5倍量的无水乙醇作为反应物和溶剂、0.1倍量的浓硫酸作为催化剂和脱水机、回流反应为最佳反应条件，该法在成本、安全性、简化操作等方面均有所改善，更适合工业化生产。在中间体10的制备过程中，原工艺采用氨解、还原、环合、溴代、氯代、甲基化等反应进行合成，除目标产物外，还会有其异构（下转第84页）（上接第51页）体生成，使收率大大降低，且不易纯化；本文采用先甲基化、再环合的方法，避免了异构体的出现，更适合规模化生产。在司美替尼的制备过程中，未采用缩合剂的方法构建酰胺键，而是应用先氯代、再氨解的方法，收率较高、后处理相对简便。

本文最终确定的司美替尼的合成路线与文献方法相比，虽步骤上有所增加，但所用试剂较常用，后处理简单，易于放大，在很大程度上降低了成本，为工业化生产奠定了基础。

【参考文献】

[1]邢爱敏.抗肿瘤药Selumetinib[J].药学进展，2012，36（12）：568-569.

[责任编辑：曹明明]