2014年第4季度制药行业重大交易

2015-02-01 06:04汤森路透
药学进展 2015年3期
关键词:特许权杨森预付款

汤森路透

2014年第4季度制药行业重大交易

汤森路透

重点报道2014年第4季度最值得关注的高额交易,以及交易数量最多的公司。跟进报道该季度往期交易的里程碑付款情况、期权交易和重大交易的提前终止,并对下一季度制药行业的授权交易进行前景展望。

制药行业;交易;里程碑付款

据汤森路透 Cortellis 竞争情报的交易报道显示,2014年第4季度制药行业新增授权许可交易583笔,与2014年第3季度新增授权许可交易 651笔和2013年同期新增700笔相比,有所下降。本文对2014年第4季度最值得关注的高额交易情况以及受让方获利最丰的交易情况作重点报道。同时对本季度内往期交易的里程碑进展、重大交易的选择和提前终止情况作跟进报道,并对下一季度制药行业的授权交易进行前景展望。

1 盘点总价值超过5亿美元的高额交易

2014年第4季度新达成约29项价值超过1亿美元高额交易。其中有10项颇具潜力的交易将会给主要合作方带来超过5亿美元的收入。

默克与辉瑞公司达成战略合作,双方将共同研发PD-1抑制剂MSB-0010718在Ⅱ期临床试验中用于单药和联合用药治疗Merkel细胞癌,以及共同推动辉瑞公司的临床前抗PD-1抗体进入Ⅰ期临床阶段。此外,双方还将在美国市场上共同推广辉瑞公司的非小细胞肺癌(NSCLC)治疗药物Xalkori。除了8.5亿美元的预付款外,默克公司还有权获得20亿美元的里程碑付款,并与辉瑞公司分享这些药品未来的销售收入。

辉瑞和OPKO Health公司签订联合开发处于Ⅲ期临床的治疗生长激素缺乏症(GHD)的长效人体生长激素(hGH-CTP)的全球商业化协议。根据该协议条款,OPKO公司将因此获得2.95亿美元的预付款和2.75亿美元的里程碑付款,辉瑞公司将获得该药在全球商业化的特许权。此外,OPKO Health公司还将获得该药用于GHD成年患者的特许权使用费,以及该药用于GHD儿童患者时一定比例的销售利润。该长效人体生长激素采用了华盛顿大学圣路易斯分校发明的CTP技术,延长了治疗肽和蛋白质的半衰期且不增加其体内毒性。

Astellas与Proteostasis公司签署了一项全球合作协议,旨在利用Proteostasis公司的蛋白质内稳态疾病相关翻译平台(Proteostasis' disease relevant translation platform)技术,开发治疗受未折叠蛋白反应(UPR)通路调节影响的遗传疾病的候选药物。Proteostasis公司将获得总计达4亿美元的预付款、证券投资、里程碑付款外加特许权使用费。在确定了适合进一步临床开发的先导化合物后,Proteostasis公司将有选择在美国及全球共同发展、合作伙伴的权利。而Astellas公司在同等条件下也有权优先开展两项额外的项目,其潜在价值高达12亿美元。

Celgene 和生物制药公司Sutro Biopharma 签署多重战略合作和期权收购协议,双方凭借 Sutro公司的Xpress CF 和 Xpress CF+蛋白筛选平台,合作开展包括PD-1、PD-L1 等成熟靶点在内的,多特异性的抗体和抗体药物偶联物(ADC)的研究和开发。双方目前已有4个肿瘤领域的合作项目。Celgene公司保留以 9 500 万美元(其中包括股权投资)的预付款收购 Sutro公司的权利,再加上 9 000 万美元的里程碑付款和其他开发支出, Celgene公司的支付总额可能高达 10 亿美元。

基因泰克与Newlink Genetics公司主要针对其抗癌药吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂NLG-919达成全球独家协议。基因泰克就NLG-919及IDO/色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)双重抑制剂向NewLink公司支付了1.5亿美元的预付款,外加逾10亿美元的里程碑付款。

Servier公司宣布已与Intarcia公司成功开展战略伙伴关系,在除美国和日本以外的地区开发和商业化用于治疗2型糖尿病的ITCA-650。Intarcia公司开发的这款产品是一种可移植设备,其上有一个微型泵,能够智能控制,定时向患者血液中泵入固定剂量的降血糖药物艾塞那肽。根据协议,Intarcia公司将得到1.71亿美元的预付款和8.8亿美元里程碑付款,外加一定比例(约10%~35%)的销售提成。

图1 Intarcia公司和Servier公司针对ITCA-650达成的合作协议一览Figure 1 Snapshot of Intarcia and Servier’s agreement for ITCA-650

礼来再次与Adocia公司达成一项合作协议,以共同开发一款用于治疗1型及2型糖尿病的超速效胰岛素BioChaperone Lispro。双方的上次合作于2013年7月终止。本次新合作,礼来将向Adocia公司支付5 000万美元的预付款,以及最高可达5.2亿美元的里程碑付款、特许权使用费和部分研发补偿费。Ⅱa期临床试验结果显示,Biochaperone Lispro的起效速度较礼来的胰岛素产品Humalog快136%,该结果公布后,礼来决定重新与Adocia公司展开合作。BioChaperone技术旨在防止胰岛素在体内分解,改善其在体内的吸收。

由于随访患者出现肝毒性,美国FDA曾暂停Geron公司的imetelstat用于血液系统恶性疾病治疗的Ⅱ期临床试验许可。在imetelstat重获FDA批准进行进一步的临床研究后,杨森就该端粒酶抑制剂与Geron公司展开独家谈判,Geron公司将获得3 500万美元的预付款。双方达成基于血液肿瘤治疗药imetelstat的合作协议,包括针对以骨髓纤维化(MF)和骨髓增生异常综合征为适应证的Ⅱ期临床试验和注册申请,以及以急性髓性白血病为适应证的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。针对MF研究数据进行初步分析后,杨森公司可视情况追加支付6 500万美元里程碑付款和8.10亿美元的潜在里程碑付款。同时,如Geron公司选择参与进入美国市场,则须承担20%在美成本以获得15%~25%左右的特许权使用费;若Geron公司选择不参与美国市场,则须承担杨森公司为其保留美国市场权而额外支付的7 000万美元,但将收到6 500万美元里程碑付款、7.65亿美元的后续里程碑付款,以及较低的特许使用权费(约10%~15%)。

杨森公司在癌症领域的另一大手笔是斥资6.75亿美元与Macro Genics公司合作开发双特异性抗体MGD-011。该抗体针对CD19/CD3信号通路,并计划于2015年申报临床试验。Macro Genics公司将获得5 000万美元预付款、最高可达5.75亿美元的里程碑付款,以及用于B细胞恶性肿瘤治疗的特许权使用费。Macro Genics公司可选择出让其在美国和加拿大市场一定份额的销售利润以获得部分研发费用和里程碑付款,以及在美国市场的共同推广权。杨森还将对MacroGenics公司追加7 500万美元的股权投资。杨森公司认为这些尚未广泛使用的通路具有巨大开发潜力。诺华公司正在研发的靶向CD19/CD3抗体片段tisagenlecleucel-T,预计其2019年的销售额将达5亿美元。

杨森公司与另一合作伙伴Halozyme公司达成协议,利用其先进的皮下输送技术Enhanze开发多达5个靶点的皮下治疗药物,其中包括可降解皮下组织关键成分——透明质酸的重组人透明质酸酶。Halozyme公司将获得1 500万美元的预付款、最高可达5.66亿美元的里程碑付款外加特许权使用费。

2 交易产品受让方

2015年第4季度最令人关注的交易产品受让方仍然来自包括百时美施贵宝、辉瑞和杨森等大型制药公司,以下选择其中一些重点交易作介绍。

2.1 百时美施贵宝公司

百时美施贵宝与Five Prime公司签署了一份独家临床合作协议,通过开展一项Ⅰa/Ⅰb期的临床研究,评估百时美施贵宝的PD-1抑制剂Opdivo与Five Prime公司的细胞集落刺激因子1受体 (CSF1R)抑制剂FPA-008组合疗法用于各种癌症(包括非小细胞肺癌等)的疗效(见图2)。临床前数据表明,与靶向PD-1或CSF1R的单抗单药疗法相比,抗PD-1/CSF1R抗体组合疗法可能会增强抗肿瘤免疫应答。为此百时美施贵宝将一次性支付给Five Prime公司3 000万美元,并承担相关研发费用。

诺华公司也围绕Opdivo与百时美施贵宝公司开展了一项合作。该合作项目将在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中评估诺华的已上市抗癌药Zykadia以及候选药capmatinib和EGF-816分别与Opdivo合并用药治疗非小细胞肺癌的疗效。

杨森及Pharmacyclics公司也与百时美施贵宝开展合作,由杨森公司主导在 Ⅰ/Ⅱ期临床试验中评估Opdivo+Imbruvica复方药对非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡淋巴瘤(FL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)的疗效。目前Opdivo和Imbruvica均已进入上述适应证的后期研发阶段。

日本协和发酵麒麟(Kyowa Hakko Kirin)制药也与百时美施贵宝达成临床试验合作协议,计划开展一项Ⅰ期临床试验以评估其临床广泛使用的淋巴瘤治疗药Poteligeo和Opdivo组合疗法治疗晚期或转移性实体瘤的疗效。

百时美施贵宝还与韩国OliPass公司达成战略联盟,利用其反义药物的肽核酸(PNA)技术平台推进相关药物开发,OliPass公司将获得预付款、研发支持费用、里程碑付款和特许权使用费等。

图2 对Opdivo联合疗法治疗各类癌症进行疗效评价的多家公司Figure 2 Various companies assessing combinations with Opdivo in a range of cancer types

2.2 辉瑞公司

辉瑞与比利时iTeos生物技术公司签署全球独家授权协议,获得其靶向吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)和色氨酸2,3-加氧酶(TDO2)的一些早期候选药物。最新数据表明,IDO1可显著提高Pan02肿瘤模型小鼠的存活率,TDO2也显示阳性结果。iTeos公司将获得3 100万美元的首付款、股权投资、许可费、研发资助以及特许权使用费。

辉瑞与生物技术公司Spark Therapeutics达成协议开发其SPK-FIX项目,该项目纳入一种生物工程化腺相关病毒(AAV)载体用于B型血友病的潜在治疗,因此Spark Therapeutics公司将获得2 000万美元的预付款、最高2.6亿美元的里程碑付款以及特许权使用费。

2.3 杨森公司

杨森与Atreca公司签署了一项协议以获得其“免疫组库捕获技术”(Immune Repertoire Capture technology),用于研究自身免疫疾病的治疗机制,同时改进患者群体分组以选择更适合的治疗方案。

杨森与Transposagen公司达成一项为期3年的合作项目,利用其基因编辑技术(包括piggyBac Footprint-Free基因编辑平台),开发嵌合抗原受体-T细胞(CAR-T)疗法的相关药物。其中的两个项目杨森公司将拥有双方合作的异体CAR-T疗法的独家代理权,另一个项目杨森公司虽未获得独家授权,但可使用该技术自行开发药物。Transposagen公司将保留利用NK细胞或类似NK细胞开发自体CAR-T疗法和异体CAR-T疗法的权利。杨森公司将向Transposagen公司支付每个疗法2.92亿美元外加特许权使用费。

由于tipifarnib在癌症治疗领域的研究未取得显著进展,杨森将和EB Pharma公司合作研发其用于丁型肝炎 (HDV)感染的治疗。EB Pharma公司的研发管线中含有多个HDV候选药,如lonafarnib,lonafarnib治疗HDV感染患者的Ⅱ期临床试验取得了积极结果,其相关概念验证性研究也正在进行中。

3 里程碑付款

2014年第4季度有15个项目支付了超过1 000万美元的里程碑付款(见表1)。本节重点介绍里程碑付款最少为2 000万美元的项目情况,这些项目中涉及的药品大多已进入美国市场,且涵盖各个疾病领域。其中有两项为研发里程碑付款。2014年第4季度各种付款类型支付的总额见图3。

表1 里程碑付款排行榜Table1 Top milestones paid

续表1

图3 每种付款类型支付的总额(按百万美元计)Figure 3 Total payments paid ($ million) per payment type

Incyte公司因其骨髓纤维化治疗药Jakavi进入医保而获得诺华公司向其支付的最大一笔里程碑付款,达6 000万美元。2009年11月开始的此项合作中,诺华公司获得Incyte公司的Jakavi和capmatinib(非小细胞肺癌治疗药)在美国市场以外的相关权利,其总交易额约13亿美元。

另一笔排名靠前的非商业化里程碑付款是Isis公司收到的2 700万美元,因其转让的产品nusinerse开始启动针对脊髓性肌萎缩儿童治疗的临床Ⅲ期研究(CHERISH)。2012年1月Biogen Idec公司与Isis公司达成有关该药的全球范围的选择权交易,其总价值近3.5亿美元。该反义寡核苷酸药物的靶标是产生功能性蛋白质的运动神经元2型基因。

在美国FDA宣布批准皮下注射液Relistor用于治疗慢性非癌性疼痛患者服用阿片类药物所致便秘后,Salix公司支付给Progenics公司4 000万美元。此前Salix公司以3.5亿美元获得该药的皮下、口服和静脉制剂在日本市场以外的相关权利。

Orexigen公司的肥胖症治疗药物Contrave在美国FDA获批,使其从武田制药获得了3 000万美元。另外7 000万美元用于支付到批发商的运费,出具发票30日内付清。这项合作于2010年9月达成,总价值超过10亿美元。

美国FDA批准缓释药美金刚+多奈哌齐组成的固定剂量复方药Namzaric用于治疗阿尔茨海默病后,Adamis公司从Forest公司获得了3 000万美元。2012年11月达成的该项价值1.6亿美元的合作项目,使Forest(现在的Activis)公司获得了该药及缓释药美金刚(Namenda XR)在美国市场的独家商业化权利。

2014年6月pSivida公司的Iluvien(眼内缓释植入物)获得美国FDA批准用于治疗糖尿病性黄斑水肿,Alimera公司为此支付了500万美元。pSivida公司希望在不久的将来,Iluvien能在美国获批用于慢性后葡萄膜炎的治疗。这项合作始于2005年2月,总价值9 300万美元。

Pharming公司用于治疗遗传性血管性水肿的Rhucin上市销售,使其获得Salix Pharmaceuticals公司支付的2 000万美元。此项9 500万美元的合作交易是Santarus公司在被Salix公司收购前,与Pharming公司于2010年9月达成的。

4 期权交易和交易的提前终止

2014年第4季度因相关试验失败,约有5项价值超过3亿美元的交易提前终止。附带选择权的交易中,有一项交易因研究失败合作方选择提前终止合同;另有一项价值超3亿美元的交易中合作方也行使了选择权。

武田制药与Intra-Cellular公司于2011年2月签署了一笔高达7.5亿美元的协议,合作开发磷酸二酯酶1(PDE1)抑制剂用于中枢神经系统疾病的治疗。2014年11月,经双方同意,武田制药提前终止合作,并将ITI-214和相关的PDE1抑制剂的全部权利归还给Intra-Cellular公司。虽然具体原因尚未披露,但目前武田制药因其抗糖尿病药物Actos导致膀胱癌风险正面临一起数十亿美元的法律诉讼,故其可能需要资金解决该法律事务。

因提前终止了2012年1月签署的一项价值3.45亿美元的抗焦虑药BNC-2010全球独家授权协议,Bionomics公司从Ironwood公司重获该药的相关权益。考虑到该药的临床数据喜人,其终止原因尚不明确。不过,由于Ironwood公司的便秘用药Linzess已由其代理方在多国上市,Ironwood公司眼下最重要的任务是大规模生产这一潜在的重磅炸弹级药物,并调动大量资源以将其适应证扩大至儿童,目前Linzess的说明书中在用于儿童时加注了黑框警告。Ironwood公司还加大了消化系统疾病候选药的研发投入,并大幅削减了其在中枢神经领域的预算支出。

赛诺菲公司将抗菌药F-598的相关授权退还给Alopexx公司,具体原因未披露。2012年该药的Ⅱ期临床试验提前终止,并由大规模的临床前试验取代,因此其临床试验进程也随之延误。该合作始于2009年12月,目前Alopexx公司已收到至少3.75亿美元。

葛兰素史克(GSK)公司决定不行使其选择权,放弃其对系统性红斑狼疮治疗药DV-1179的相关许可权。该药是2008年12月达成的有关TLC受体抑制剂合作研发项目的一部分。如果葛兰素史克选择继续持有该药的相关许可权,则将为整个合作研发项目支付2亿美元的里程碑付款。最近的一项Ⅰb /Ⅱa期临床研究显示,DV-1179未能降低干扰素α调节的基因表达水平。因其呼吸系统疾病治疗在美国市场销售不佳,葛兰素史克宣布了高达16亿美元的裁员方案。

在CureTech公司最大股东CBI的担保获批后,Medivation公司对CureTech公司的抗癌药pidlizumab行使其选择权,其涉及的交易额为500万美元。该药为治疗黑色素瘤的PDL-1抑制剂,在最近的Ⅱ期临床试验中该药也取得了有利结果。Medivation公司与CureTech公司的全球独家合作协议总价高达3.35亿美元,不过这也取决于Medivation公司和CBI对CureTech公司在某些义务方面的担保。

5 2015年第1季度交易展望

2015年第1季度, Cortellis竞争情报便陆续收到新的交易报告。2015年1月有几项交易已开展。

杨森与Isis公司建立了3个合作项目,利用Isis公司的RNA靶向治疗技术,以共同开发治疗胃肠道自身免疫疾病的RNA靶向反义药物。Isis公司将获得3 500万美元的预付款和总价达8亿美元的里程碑付款、技术许可使用费及特许权使用费。杨森公司将从每个项目中选择一个药物获得技术许可权。

OnCore公司以近5.22亿美元的价格购买了Cytos公司的病毒样颗粒平台的对外独家授权,用于开发针对乙型肝炎的药物。针对流感之外的其他病毒性疾病的药物开发,OnCore公司亦有优先选择权。在针对乙型肝炎的6类潜在药物中,对于开发成功的每类药物的首个产品,Cytos均将获得最高6 700万美元的研发里程碑付款(若每类药物都开发成功一款产品,则总里程碑付款最高为4.02亿美元)外加最高1.2亿美元的商业化里程碑付款和特许权使用费。因Cytos公司决定增加营收时,其最重要的在研项目——哮喘疫苗CYT-003的Ⅱ期临床试验惨遭失败,导致该公司不得不重组以补偿损失。

吉列德公司以4.7亿美元价格收购了Phenex公司,后者最重要资产是现在处于Ⅱ期临床阶段的非酒精脂肪肝治疗药法尼酯X受体激动剂PX-102。Phenex公司已为该产品的Ⅱb期研究制定了剂量方案。

Notable Deals in the Pharmaceutical Industry in the 4th Quarter of 2014

Thomson Reuters

This article highlights the most valuable and notable deals forged during the 4th quarter of 2014, as well as the most prolifc deal makers.An update on milestone, options and terminated deals of signifcance will also be presented, along with an early outlook on the next quarter’s pharmaceutical licensing activity.

pharmaceutical industry; deal; milestones paid

R95

A

1001-5094(2015)03-0221-06

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