地西他滨联合减量FLAG方案治疗复发难治型急性髓系白血病的疗效分析

南虎松，金春姬，刘红

（延边大学附属医院儿科，吉林 延吉 133000）

地西他滨联合减量FLAG方案治疗复发难治型急性髓系白血病的疗效分析

南虎松，金春姬，刘红

（延边大学附属医院儿科，吉林 延吉 133000）

目的分析地西他滨联合减量FLAG方案治疗复发难治型急性髓系白血病的疗效。方法选取2009年9月-2012年9月收治的儿童复发难治型急性髓系白血病患者82例作为研究对象，随机分为观察组及对照组，每组各41例。对照组患者接受减量FLAG方案治疗，观察组患者接受地西他滨联合减量FLAG方案治疗。比较两组患者的治疗效果、并发症及不良反应、生存时间及死亡率等差异。结果观察组患者接受地西他滨联合减量FLAG方案治疗后的完全缓解及部分缓解率均高于对照组（P＜0.05）；并发症及药物不良反应发生率均低于对照组（P＜0.05）；随访期内生存时间、无复发生存时间高于对照组（P＜0.05）。结论地西他滨联合减量FLAG方案用于难治型急性髓系白血病中，可以有效提高缓解率、降低相关不良反应发生，对于延长整体生存时间及生存率有益。

急性髓系白血病；地西他滨；FLAG方案

复发难治型急性髓系白血病是指接受标准诱导方案无法缓解或者短期缓解后很快复发的急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia，AML），临床多选用FLAG方案（氟达拉滨+阿糖胞苷+粒细胞刺激因子）治疗，但是此类较大剂量的化疗方案的治疗缓解率症状下降，药物剂量过大造成的严重毒副作用也在损害整体的治疗效果[1]。减少FLAG方案用量是降低治疗毒副作用的一个理想方式，为了不改变甚至提升治疗效果，加入具有协同作用的药物十分必要，地西他滨就要一类理想药物。地西他滨抑制DNA甲基转移酶发挥抗肿瘤活性，恢复白血病细胞终末分化、遏制其无限增殖[2-3]。地西他滨联合减量FLAG方案是目前临床倡导的治疗复发难治型急性髓系白血病的方式。具体效果现汇报如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2009年9月-2012年9月收治的儿童复发难治型急性髓系白血病患者82例作为研究对象。其中，男性46例，女性36例：年龄2～13岁，中位年龄（7.81±1.69）岁。所有患者均符合复发难治型髓系白血病诊断标准：①经典方案诱导化疗2疗程未获完全缓解；②第1次完全缓解后6个月内复发；③第1次完全缓解后6个月后复发，但是经正规诱导化疗后失败；④2次或2次以上复发者。按照随机数表法将入组患者分为观察组及对照组，每组各41例。对照组中，男性23例，女性18例；年龄3～11岁，平均（7.13±2.09）岁。观察组中，男性22例，女性19例；年龄（7.92±2.17）岁，两组患者基线资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2治疗方法

观察组采用地西他滨联合减量FLAG方案，具体如下：地西他滨15 mg/m2，静滴，每日1次，连续滴注5 d；氟达拉滨25 mg/m2，静滴，每日1次，连续滴注5 d；阿糖胞苷1 g/m2，氟达拉滨用后3 h开始使用，静滴，每日1次，连续滴注5 d；G-CSF 300μg皮下注射，每日1次，维持使用至患者中性粒细胞达最低值后恢复＞2×109个/L。对照组患者单纯接受减量FLAG治疗，具体方法及疗程同观察组。

1.3观察指标

参照《血液病诊断及疗效标准》对治疗效果进行评价，包括完全缓解（complete remission,CR）、部分缓解（partial remission,PR）、稳定（stable disease， SD）、疾病进展（progression disease,PD）4类。接受4个疗程治疗后，期间对患者进行不良反应及治疗并发症观察，包括中性粒细胞减少、血小板减少、感染、恶心呕吐、药物性肝损及口腔溃疡等。所有患者开始治疗后即进入随访至2015年4月，观察随访期内的总生存时间、无复发生存时间、随访期内死亡率。

1.4统计学方法

选用SPSS 20.0软件对文中所得数据进行统计学分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1治疗效果

观察组患者接受地西他滨联合减量FLAG方案治疗后的完全缓解及部分缓解率均高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2并发症及不良反应

观察组患者接受地西他滨联合减量FLAG方案治疗后的各项并发症及药物不良反应发生率均低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3生存时间及死亡率

观察组患者接受地西他滨联合减量FLAG方案治疗后的随访期内生存时间、无复发生存时间高于对照组，随访期内死亡率低于对照组患者（P＜0.05），见表3。

3 讨论

急性髓系白血病（AML）属于临床多见血液系统恶性肿瘤性疾病，病死率高。该病首次化疗缓解率约为60%～80%，部分患者在首次标准治疗后病情不能缓解，或者在获得短期缓解后很快复发进而转为难治性AML[4-5]。FLAG方案是指氟达拉滨（Flu）+阿糖胞苷（Ara-C）+粒细胞刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）的治疗配伍，是治疗复杂难治性AML的经典方案，氟达拉滨可以抑制白血病细胞DNA、RNA及蛋白质合成，使S期细胞脱氧胞苷激酶活性增加，有效增加Ara-CTP在白血病细胞内的浓度，增强阿糖胞苷对白血病细胞的杀伤作用。粒细胞刺激因子可使白血病细胞由静止期进入细胞周期，易被化疗药物杀灭[6-7]。对于FLAG方案用于难治复发性AML患者的药物剂量问题一直存在争议，增加了剂量的阿糖胞苷（Ara-C）对AML患者的总生存期并未有明显改善，反而增加药物毒性反应。目前国内外均报道了减量FLAG方案用于复发难治型AML的治疗，疗效不一[8]。

地西他滨属于2-脱氧胞苷类似物，可以通过抑制DNA甲基转移酶发挥抗肿瘤活性，其使抑癌基因恢复正常的去甲基化状态，激活原本因肿瘤DNA过度活跃而发生失活的基因，恢复细胞终末分化、衰老及凋亡[9]。以往曾将地西他滨用于急性髓系白血病（AML）的一线治疗，其可用于患者应答率高但是骨髓缓解率低。目前临床上对于复发难治型急性髓系白血病患者的治疗，倡导在减量FLAG方案基础上加入地西他滨进行联合治疗，发挥两种治疗方法的协同作用最大程度的缓解患者病情[10-11]。

粒细胞刺激因子（G-CSF）可以促进AMI细胞进入增殖S期，与地西他滨联用后可以增强其作用效果；同时地西他滨有助于增强白血病细胞对阿糖胞苷（Ara-C）的敏感性，有利于Ara-C作用效果的发挥[12]。CURLEY[13]的研究中对于地西他滨与FLAG方案的联合治疗效果予以肯定，认为该方案在髓系白血病中的治疗效果显著。本次研究重点分析联合治疗方案在复发难治型急性髓系白血病患者中的作用价值。对于白血病的治疗最为关注的莫过于完全缓解率，上述结果显示观察组患者接受地西他滨联合减量FLAG方案治疗后的完全缓解及部分缓解率均高于对照组（P＜0.05），可见联合治疗方案具有实际的抗白血病细胞的作用，大幅提升治疗缓解率，是延长患者生存时间的良好基础[14]。化疗是白血病的基础治疗，但是长期大剂量的化疗药物会呈现一系列毒副作用，严重者甚至干扰药物主要功能。上述研究结果显示：观察组患者接受地西他滨联合减量FLAG方案治疗后的各项并发症及药物不良反应发生率均低于对照组（P＜0.05），可见减量FLAG方案的应用加上地西他滨的较小副作用有助于减少患者在治疗期间的不适感受，提升生活质量。

对于复发难治型急性髓系白血病就算获得完全缓解也有较高的复发概率，延长患者的总生存时间是主要的治疗目的。上述研究结果显示：观察组患者接受地西他滨联合减量FLAG方案治疗后的随访期内生存时间、无复发生存时间高于对照组，随访期内死亡率低于对照组患者（P＜0.05），可见联合治疗方案确实可以延长患者的生存时间、提高生存率，显示出与传统治疗方法相比的优越性[15]。

地西他滨联合减量FLAG方案通过地西他滨与FLAG方案中化疗药物的协同作用，在提升治疗缓解率的同时降低药物毒副作用，在随访期内可以显著延长患者生存时间、提高生存率，是目前治疗复发难治型急性髓系白血病的理想方案。

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Effect of Decitabine combined reduction FLAG regimen on relapsed acute myeloid leukemia

Hu-song NAN,Chun-ji JIN,Hong LIU
(Department of Pediatrics,the Affiliated Hospital of Yanbian University, Yanji,Jilin 133000,P.R.China)

【Objective】To analyze the effect of Decitabine combined reduction FLAG regimen on relapsed acute myeloid leukemia.【Methods】82 cases of relapsed acute myeloid leukemia patients between September 2009 to September 2012 as study object，randomly divided into observation groups and control group，each with 41 cases. The control group received reducted FLAG regimen，observed group patients received Decitabine combined reduction FLAG regimen.Compared treatment effect，complications and adverse reactions，survival and mortality differences.【Results】Observation group patients complete remission rate after treatment and partial remission rate were higher than control group(P＜0.05);complications and adverse drug reactions were lower than control group(P＜0.05);survival time of follow-up period,relapse-free survival time was higher(P＜0.05).【Conclusion】Decitabine combined reduction FLAG regimen can effectively improve the response rate and reduce related adverse events,useful for prolonged survival time and overall survival rate.

acute myeloid leukemia;Decitabine;FLAG program

R551.1

B

1005-8982（2015）28-0078-04

2015-02-26