食管鳞癌患者术前同步放射、化学治疗的系统评价

闫茂慧，王跃珍，王准，申良方

（1.浙江省肿瘤医院放疗科，浙江 杭州 310022；2.中南大学湘雅医院肿瘤放疗科，湖南 长沙 410008）

·临床论著·

食管鳞癌患者术前同步放射、化学治疗的系统评价

闫茂慧1，王跃珍1，王准1，申良方2

（1.浙江省肿瘤医院放疗科，浙江 杭州 310022；2.中南大学湘雅医院肿瘤放疗科，湖南 长沙 410008）

目的评估术前同步放射、化学治疗对食管鳞癌患者生存率和手术并发症的影响。方法制订纳入和排除标准。制订检索词，检索外文数据库：PubMed、EMBASE、SCI、the Coehrane Library；中文数据库：中国生物医学文献数据库、中国知网数据库、万方数据库及维普中文科技期刊数据库，手工检索及互联网查找；采用χ2检验分析各纳入研究结果间的异质性，采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析，采用相对危险度（RR）为合并效应量的统计指标，通过敏感性分析评价Meta分析结果的稳定性和可靠性。结果共纳入6项随机对照试验研究，包括763例患者，其中术前同步放射、化学治疗+手术组371例，单纯手术组392例。两组1年生存率比较，差异无统计学意义[RR=1.00，（95%CI：0.92，1.10），P=0.940]，3及5年生存率比较，差异有统计学意义[RR1=1.30，（95%CI1：1.12，1.51），P1=0.000；RR2=1.43，（95%CI2：1.14，1.81），P2=0.002]；两组R0切除率比较差异有统计学意义[RR=1.20，（95%CI：1.06，1.35），P=0.004]；两组围手术期死亡率、吻合口漏发生率及吻合口狭窄发生率比较，差异无统计学意义[RR1=1.41，（95%CI1：0.67，2.99），P1=0.370；RR2=1.08，（95%CI2：0.52，2.27），P2=0.830；RR3=1.33，（95%CI3：0.30，5.88），P3=0.700。结论术前同步放射、化学治疗+手术治疗食管鳞癌患者的远期生存率有明显优势，R0切除率提高，且没有增加围手术期死亡率及术后并发症。

食管鳞癌；同步放射、化学治疗；手术；随机对照试验；系统评价

食管癌（esophageal cancer，EC）是临床常见的恶性肿瘤之一，发病率居全球恶性肿瘤的第8位，死亡率为第6位[1]。我国是食管癌高发国家[2]，病理类型以鳞癌为主，其比例＞90%。对可切除性食管癌患者（cT1～3、N0、N1、M0），外科手术仍是首选治疗方式，但单纯行手术治疗的长期随访表明其疗效并不理想，5年生存率只有15%～20%[3]。其主要的失败原因为肿瘤复发和转移。RTOG 85-01试验提出，局部食管癌患者行顺铂联合氟尿嘧啶化疗中位生存期为14.1个月，5年生存率为27%[4]，这为食管癌的治疗开启新篇章。术前放射、化学治疗（以下简称放、化疗）具有互相增敏的协同作用；有利于肿瘤降期，提高肿瘤切除率；可评估肿瘤对化疗的敏感性，为后续治疗提供依据[5-6]。研究显示，同步放、化疗优于序贯放、化疗[7]，但术前同步放、化疗对术后相关并发症和围手术期死亡率的影响仍存在争议[8]。

为探讨食管鳞癌患者术前同步放、化疗的疗效，以国内外大量随机对照试验结果为证据，采用系统评价的方法，分析疗效指标，客观评价术前同步放、化疗对食管鳞癌患者的有效性和安全性，以期为临床提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1设计类型选取采用随机对照试验的文献，无论是否采用盲法或隐藏分组。

1.1.2研究对象纳入标准：①经临床症状、体征、X线食管造影、CT、头部正电子发射计算机断层显像（positron emission-computed tomography，PET-CT）、病理等诊断为原发性食管癌潜在可切除患者，无远处转移，无并发其他严重疾病；②无年龄限制，无种族、民族和国籍限制；③术前未行特殊治疗；④行食管癌病灶切除+淋巴结清扫。排除标准：①术前行辅助放、化疗；②曾患过其他肿瘤。

1.1.3干预措施①治疗组：术前同步放、化疗+手术；②对照组：单纯手术。

1.1.4结局指标①生存率：1、3和5年；②R0切除率；③围手术期死亡率；④并发症：吻合口漏和吻合口狭窄发生率。

1.2检索策略

以esophageal cancer/carcinoma of esophagus/ esophageal carcinoma esophagus cancer and surgery/ operation and concurrent chemoradiotherapy followed by surgery/concurrent chemoradiotherapy/chemoradiotherapy/concurrent radiotherapy and chemotherapy为检索词，并限制在随机对照试验，检索外文数据库：PubMed、Embase、the Science Citation Index及the Coehrane Library。以食管癌/食管肿瘤、同步放、化疗/放、化疗及手术为检索词，检索中文数据库：中国生物医学文献数据库、中国知网数据库、万方数据库及维普中文科技期刊数据库。检索截止日期为2015年6月。

检索词分为目标疾病和干预措施两部分，并根据具体数据库进行调整，所有检索采用主题词[MeSH（Medline），EMTREE（Embase）]与自由词相结合的方式，所有检索策略通过多次预检索后确定。手工检索相关医学杂志，并手工检索纳入文献的参考文献索引。用Google Scholar和Medical Martix搜索引擎在互联网上查找相关文献，并追查已纳入文献的参考文献。

1.3文献筛选

1.3.1初筛由2位研究者独立、仔细阅读检索到的全部文献题目和摘要，根据文献研究类型、研究对象、临床特点和干预措施，排除明显不符合标准的文献，并对排除文献给出排除理由。

1.3.2全文筛选对可能合格的文献进一步获取全文，制订全文筛选表格，根据纳入标准：研究设计类型、研究对象特点、干预措施和结局指标，确定是否纳入。两位研究者需交叉核对纳入试验的结果，对有分歧的试验通过讨论或由第3位研究者判断和仲裁。

1.4质量评价

按照Cochrane协作网的偏倚风险评价工具评价以下内容：①随机分配方法，随机分配序列的产生是否正确；②分配方案隐藏，分配方案的隐藏是否完善；③盲法，盲法是否完善；④结果数据的完整性，结果数据是否完善；⑤选择性报告研究结果，研究报告是否提示无选择性报告结果；⑥其他偏倚来源，研究是否存在引起高度偏倚风险的其他因素。针对上面每一项研究结果，对上述6条作出是（低级偏倚）、否（高度偏倚）和不清楚（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）的判断。其中①②⑤用于评估每一篇纳入研究的偏倚风险，其余3条则需针对每一篇纳入研究中的不同研究结果进行评估，强调同一研究中不同结果受偏倚影响的程度不同。

1.5数据收集

对已纳入的文献进行数据收集，主要包括：①纳入研究的基本信息，题目、第一作者、发表年份、文献来源、病例入组年份、随访时间；②研究方法，随机分组方法、分组方法隐藏、盲法、结局数据的完整性、结局指标选择性报告、其他偏倚来源；③研究对象特征，临床分期、各组人数、手术时间及手术方式；④干预措施，放射治疗总剂量、分割次数、时间及范围，化疗方案；⑤结局指标，生存率、RO切除术、围手术期死亡率、吻合口漏发生率及吻合口狭窄发生率。制作数据提取表格进行预试验，并对数据提取表进行修改和完善。

1.6统计学方法

1.6.1异质性检测各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验，若纳入研究具有同构型（P＞0.10），运用固定效应模型进行分析；若纳入研究存在异质性（P≤0.10），分析导致异质性的原因，并对其进行亚组分析；若经上述分析和处理后仍有异质性，可使用随机效应模型计算合并统计量；如各组间异质性过大，则采用描述性分析。

1.6.2合并统计量采用Cochrane协作网提供的软件RevMan5.3进行Meta分析。根据实验组事件发生率（experimental event rate，EER）和对照组事件发生率（control event rate，CER），采用相对危险度（relative risk，RR）为合并效应量的统计指标，RR=EER/CER；根据Z检验得到统计量的概率（P值）以及95%可信区间（comfidence interval，CI），以P＜0.05为差异有统计学意义。

1.6.3敏感性分析评价Meta分析结果的稳定性和可靠性，使用不同统计方法重新分析数据，如用随机效应模型代替固定效应模型，或固定效应模型代替随机效应模型。如果敏感性分析对Meta分析的结果没有本质性的改变，其分析结果的可靠性大大增加。

2 结果

共检索到相关文献322篇。有316篇因重复发表、综述类、会议类文章、信件、非随机对照试验、研究目的与本研究、纳入标准或干预措施与本研究不符，以及无本研究的结局指标而被排除。有5篇英文和1篇中文文献，共6项实验研究，包括763例患者符合纳入标准。见表1、2。

2.1质量评价（偏倚风险评估）

2.1.1随机分配方法1个研究采用计算机产生随机序列，5个研究未描述。

2.2.2分配方案隐藏1个研究采用计算机随机实施分配隐藏，5个研究未描述。

2.2.3盲法6个研究未描述盲法。

2.2.4数据的完整性5个研究描述缺失资料，因组间缺失的人数和原因相似，所以不影响结果数据的完整性。

2.2.5选择性报告研究结果6个研究未描述选择性报告研究结果。

2.2.6其他偏倚来源6个研究不能排除其他偏倚来源。总结同一研究和所有纳入研究的每个结局指标偏倚风险的标准，偏倚风险评价总结为偏倚风险不确定。见表3。

2.2统计学方法

2.2.11、3和5年生存率①比较3个研究两组患者的1年生存率：共纳入384例患者，术前同步放、化疗+手术组185例，单纯手术组199例；异质性检验结果提示，研究资料有同质性（I2=29%，P=0.240），故采用固定效应模型；Meta分析结果表明，两组患者1年生存率比较，差异无统计学意义[RR=1.00，（95% CI：0.92，1.10），P=0.940]（见图1）。②比较5个研究两组患者的3年生存率：共纳入640例患者，术前同步放、化疗+手术组317例，单纯手术组323例；异质性检验结果提示研究资料具有同质性（I2=0%，P=0.670），故采用固定效应模型；Meta分析结果表明，术前同步放、化疗+手术组患者3年生存率明显高于单纯手术组，差异有统计学意义[RR=1.30，（95%CI：1.12，1.51），P=0.000]（见图2）。③比较4个研究两组患者的5年生存率：共纳入539例患者，术前同步放、化疗+手术组266例，单纯手术组273例；异质性检验结果提示研究资料有同质性（I2=0%，P=0.520），故采用固定效应模型；Meta分析结果表明，术前同步放、化疗+手术组患者5生存率明显高于单纯手术组，差异有统计学意义[RR=1.43，（95%CI：1.14，1.81），P=0.002]（见图3）。

2.2.2R0切除率比较3个研究两组患者的R0切除率。共纳入460例患者，术前同步放、化疗+手术组223例，单纯手术组237例。异质性检验结果提示研究资料具有异质性（I2=76%，P=0.010），故采用随机效应模型；Meta分析结果表明，两组患者R0切除率比较，差异有统计学意义[RR=1.20，（95%CI：1.06，1.35），P=0.004]。见图4。

2.2.3围手术期死亡率比较6个研究两组患者的围手术期死亡率。共纳入763例患者，术前同步放、化疗+手术组371例，单纯手术组392例。质性检验结果提示研究资料具有同构型（I2=0%，P=0.480），故采用固定效应模型；Meta分析结果表明，两组患者围手术期死亡率比较，差异无统计学意义[RR=1.41，（95%CI：0.67，2.99），P=0.370]。见图5。

2.2.4并发症并发症发生率即吻合口漏和吻合口狭窄发生率。①比较4个研究两组患者的吻合口漏发生率：共纳入562例患者，术前同步放、化疗+手术组272例，单纯手术组290例；质性检验结果提示研究资料具有同构型（I2=0%，P=0.570），故采用固定效应模型；Meta分析结果表明，两组患者吻合口漏发生率比较，差异无统计学意义[RR=1.08，（95%CI：0.52，2.27），P=0.830]（见图6）。②比较2个研究两组患者的吻合口狭窄发生率：共纳入396例患者，术前同步放、化疗+手术组198例，单纯手术组198例；质性检验结果提示研究资料具有同构型（I2=0%，P= 0.660），故采用固定效应模型；Meta分析结果表明，两组患者吻合口狭窄发生率比较，差异无统计学意义[RR=1.33，（95%CI：0.30，5.88），P=0.700]（见图7）。

3 讨论

新辅助放、化疗已成为以腺癌为主的西方国家的标准治疗手段，而我国＞90%的食管癌患者为鳞状细胞癌，其治疗模式仍在研究，暂无统一标准。术前同步放、化疗具有互相增敏的协同作用；放、化疗协同加强DNA损伤，化疗可抑制放疗后肿瘤细胞的亚致死性和抑制损伤修复[15]。化疗可控制微小转移灶，降低远处转移的风险[16]。

本研究结果显示，术前同步放、化疗+手术与单纯手术治疗的1年生存率比较，差异无统计学意义（P=0.940），表明术前同步放、化疗并未提高食管鳞癌患者的近期生存率。而3和5年生存率比较，差异有统计学意义（P=0.000和0.002），表明术前同步放、化疗可提高食管鳞癌患者远期生存率。这可能与术前同步放、化疗的近期毒副反应及并发症影响近期生存有关。因此对预估有较长生存期的食管鳞癌患者，行术前同步放、化疗可受益更多。

术前同步放、化疗有利于肿瘤降期，提高肿瘤切除率。本研究结果显示，术前同步放、化疗+手术与单纯手术的R0切除率比较，差异有统计学意义（P= 0.004），表明术前同步放、化疗可提高食管鳞癌患者的R0切除率，从而降低局部复发风险。

术前同步放、化疗是否会增加死亡率和术后并发症的发生，仍是目前研究热点。本研究结果显示，术前同步放、化疗+手术与单纯手术治疗的围手术期死亡率、吻合口漏发生率、吻合口狭窄发生率比较，差异无统计学意义（P=0.370、0.830和0.700），表明术前同步放、化疗的食管鳞癌患者的围手术期死亡率和术后并发症发生率没有增加。

目前，食管癌新辅助放、化疗应用三维适形，调强放疗技术，以及新的化疗药物，包括紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、奥沙利铂+5-FU+洛铂、伊力替康、奈达铂、健择，更有利于提高完全病理缓解率。术前同步放、化疗+手术治疗给食管鳞癌患者带来生存获益，期望更多大样本的研究结果，筛选治疗优势人群，得出适用行术前同步放、化疗患者的统一纳入标准。

本研究纳入的6个研究均基线资料可比。异质性检测除R0切除率外，其他分析均提示研究数据具有同构型，采用固定效应模型进行Meta分析。用随机效应模型检测敏感性，两种统计模型的计算结果基本一致，说明本研究具有较好的可靠性。6个研究为随机对照试验研究，但不能排除其存在选择性偏倚和实施偏倚的可能性。本研究检索虽未限制语种，但经检索后纳入文献为5篇英文和中文文献，发表偏倚也不可避免，并且可能会影响结果的普遍性。根据推荐分级的评价、制定与评估标准[17]，①本系统评价方法学质量评价：偏倚风险不确定；②证据的间接性：无；③研究结果的异质性检验：同质性；④估计结果的精确度：可信区间较理想、较精确；⑤发表偏倚：不能排除，本系统评价证据质量分级为中级证据。在筛选纳入研究的过程中，一些随机对照研究临床分期未明确给出，未被纳入本研究中，使论证强度受到一定限制。各研究的病例纳入条件和治疗方案并不相同。因此，在应用研究结果时需谨慎。在今后的研究中，建议在方法学上充分随机，充分实施分配隐藏，减少偏倚的产生，按照随机对照试验报告统一标准进行实验报告，尽可能采用国际公认的测量指标，以求更全面的评估术前同步放、化疗对食管鳞癌的疗效，指导临床决策。鉴于纳入的研究数量少，使论证强度受到一定限制，有必要进一步开展高质量、大样本的临床随机对照试验来评价疗效。

综上所述，术前同步放射、化学治疗+手术治疗食管鳞癌患者的远期生存率有明显优势，R0切除率提高，且没有增加围手术期死亡率及术后并发症。

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Systematic review on preoperative concurrent chemoradiotherapy followed by surgery in esophageal squamous cell carcinoma

Mao-hui YAN1,Yue-zhen WANG1,Zhun WANG1,Liang-fang SHEN2
(1.Department of Oncology Radiotherapy,Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou,Zhejiang 310022, P.R.China;2.Department of Oncology Radiotherapy,Xiangya Hospital,Central South University,Changsha,Hunan 410008,P.R.China)

【Objective】We conducted a systematic review to study the effect on overall survival,postoperative complications of preoperative concurrent chemoradiotherapy for esophageal squamous cell carcinoma.【Methods】We used the searching algorithm to search the foreign language databases as PubMed,EMBASE,SCI and the Cochrane Library,and the Chinese databases as CBM,CNKI,Wanfang database,and VIP.The last search was updated on June 2015.In accordance with the type of study design,study characteristics,interventions and outcome measures,we considered eligible all randomized controlled trials comparing preoperative concurrent chemoradiotherapy with operation alone or esophageal squamous cell carcinoma,we tried to identify any previous systematic review and Meta-analysis of randomized trials in this.Manual searches were done by reviewing articles and abstracts.We use Rev Man 5.3 software for statistical analysis.The χ2test is used to compare heterogeneity.Sensitivity analysis is used to evaluate the stability and reliability of the results.【Results】A search of six trials with pooled total of 763 patients.We found no significant difference associated with 1 years overall survival[RR=1.00,(95%CI:0.92, 1.10),P=0.940]between patients with preoperative concurrent chemoradiotherapy and surgery alone,but significantdifference associated with 3 years overall survival[RR=1.30,(95%CI:1.12,1.51),P=0.000]and 5 years overall survival[RR=1.43,(95%CI:1.14,1.81),P=0.002].We found significant difference associated with R0 resection rate[RR=1.20,(95%CI:1.06,1.35),P=0.004]between patients with preoperative concurrent chemoradiotherapy and surgery alone.We found no significant difference associated with perioperative mortality[RR=1.41,(95%CI: 0.67,2.99),P=0.370],the rate of anastomotic leakage[RR=1.08,(95%CI:0.52,2.27),P=0.830],the rate of anastomotic stenosis[RR=1.33,（95%CI:0.30,5.88）,P=0.700].【Conclusions】Preoperative concurrent chemoradiotherapy followed by surgery can significantly improve the long survival and R0 resection rate of patients with esophageal squamous cell carcinoma.No significant differences were found in perioperative mortality and postoperative complication.

esophageal squamous cell carcinoma;preoperative concurrent chemoradiotherapy;survival;randomized controlled trial;systematic review

R735.1

A

1005-8982（2015）28-0029-07

2015-08-13

申良方，E-mail：slf1688@sina.com；Tel：0731-84327377