白及栓塞剂的研究进展

于元琛， 王 圆， 许婉婷， 王 芳

(济南大学医学与生命科学学院，山东 济南250022)

在介入治疗中，采用导管经动脉化学性栓塞已成为大多数不可手术性肿瘤的首选治疗方法。我国开展血管栓塞治疗技术已有近30 年的历史，白及血管栓塞剂作为栓塞剂中的一种，其临床效果已得到证实［1］。近二十年来，随着对白及栓塞剂基础研究的深入，其临床应用领域也得到了进一步拓展。本文对近年来有关白及栓塞剂的制备方法、药理作用、在介入治疗中的应用等方面的研究做一综述，以期为进一步研究、开发和利用提供参考。

1 白及栓塞剂的制备方法

早期白及栓塞剂的制备方法简单，操作方便，主要把白及简单地处理加工成粉末［1］，或加入适当的液体介质制成白及胶即可［2］。随着新技术、新设备的出现，栓塞剂制备工艺不断地发展，出现了液态、复方、微球等多种剂型，栓塞效果进一步得到提高。

1.1 液态栓塞剂的制备 孙剑涛等［3］以二甲基亚砜为溶剂，白及多糖、二醋酸纤维素为溶质，与显影成分固态碘海醇按照容积比49.3 ∶32.8 ∶17.9 的比例配制，混合均匀得到液态栓塞剂。其制备时，以水流模拟动脉血流，调整最佳配比，满足了其遇水相即可迅速固化的要求。该栓塞剂优点是克服了球囊、微弹簧圈栓塞不全的缺点，其易流动、易控制、生物相容性好、无固定形态的特点，使其可对不规则瘤腔进行栓塞，并减少了对血管壁的损伤。但远端漂移是应用液态栓塞剂所需克服的最大问题［3-4］。

1.2 复方成分中药栓塞剂 郑谊等［5］用白及、斑蝥等10味中草药制备出了“抗癌中药栓塞剂”。其根据成分极性的不同选取溶剂，极性小的斑蝥素以氯仿为溶剂提取、其他药材用水煎煮，浓缩至适量后与斑蝥素混合，再制备成复方栓塞剂。另外，时利平等［6］将适量的黄芩苷、连翘苷及绿原酸溶于蒸馏水中，向其中依次加入干燥白及胶、白及粉，搅拌均匀后烘干、粉碎过筛，得到复方栓塞剂。陈自谦等［7］也将白及等多种中药制成一定粒径的粉剂，混合后溶解于50%泛影葡胺中制成中药组方混悬型栓塞剂。其通过薄层层析法鉴别制剂的特征成分，紫外光谱法、高效液相色谱法进行含量测定，经过定性定量分析来控制复方制剂的质量，并经过灭菌、溶血实验、热源检查后应用于实验。与单一成分的白及栓塞剂相比，复方白及栓塞剂中白及与其他成分可发挥协同作用，起到抑制肿瘤增殖扩散的药理作用，并明显减少不良反应。复方栓塞剂中不同的成分还具有提高免疫力、抗炎、止痛等多种优点，治疗效果更佳。

1.3 微球栓塞剂的制备 白及微球的制备方法主要有乳化-化学交联法、乳化-溶剂蒸发法、乳化-加热固化法及喷雾干燥法［8］。上世纪90 年代，郑传胜等［9］以白及提取物作为载药基质，首次采用喷雾干燥—固化二步法制备了生物相容性好、药物分布均匀、可用于体内动脉灌注治疗的5-Fu 尿嘧啶微球。随后，罗仕华等［10］通过深入研究，对白及微球的制备工艺进行了优化。其采用的乳化-化学交联法克服了在使用传统制备方法时，仅能制备小批量微球、不利于临床推广、微球粒径分布较宽等缺点。该方法除了加入乙二胺作为交联剂外，还创新性地加入了环氧氯丙烷作为活化剂，使多糖分子能够更好地交联，进一步提高了微球的稳定性;其制成的微球粒径分布在40 ～1 200 μm 左右，微球大小分布均匀，方便在临床上选取不同粒径的微球进行治疗，同时也避免了由于粒径过大或过小造成的不良反应。白及微球栓塞剂生物相容性好、容易推注、靶向性高、副作用少，栓塞效果较为理想。

2 白及栓塞剂的药理作用

白及作为血管栓塞剂，主要发挥栓塞血管和抗肿瘤的药理作用。其作为一种传统中药，本身抗菌、抗真菌、代血浆等药理作用也对其在介入治疗中的应用提供了一定帮助。

2.1 栓塞血管作用 白及能通过增强凝血因子的活性、缩短凝血酶原时间、促进血小板聚集、抑制纤维蛋白酶的活性而影响凝血途径，促进凝血、成栓;同时白及粉粒具有黏合作用，能在血液中缓慢膨胀而阻塞血管，且不易被降解吸收。其提取物白及胶还能通过造成血管内膜损伤，增强栓塞血管的作用。但白及栓塞血管时选择性并不强，亦会对正常血管造成影响，因此临床多采用对靠近肿瘤区的供血血管进行栓塞［11-14］。

2.2 抗肿瘤作用 白及所含的黏液质(薜苈果多糖)是一种广谱抗肿瘤成分。同时，其提取物可能通过抑制血管内皮生长因子与受体的结合而阻止肿瘤血管的生成，其所含的萜类化合物可能通过诱导血管内皮细胞凋亡而发挥抗血管生成作用，从而可以大面积阻断肿瘤的血供，影响肿瘤侧支血管的生成，发挥抗肿瘤活性。另外，白及可以作为化疗药物的载体，缓释化疗药物，提高化疗药物抗肿瘤作用的时间及效果［15-22］。

3 白及栓塞剂在介入治疗中的应用

近年来，随着介入治疗学科的发展和对中药白及研究的深入，白及作为一种新型栓塞剂，被广泛应用于各种介入治疗，尤其是肿瘤的介入治疗中。

3.1 对肿瘤的介入治疗

3.1.1 对子宫肌瘤的介入治疗 本世纪初，因治疗效果安全有效、价格便宜，白及被广泛应用于子宫肌瘤的介入治疗中，近年研究表明白及加明胶海绵混合栓塞效果最佳。牛惠敏［23］、柴建中等［24］、何新胜等［25］和王青等［26］使用白及微粒加明胶海绵对子宫肌瘤患者进行栓塞治疗，发现通过栓塞两侧子宫动脉，肿瘤周围血管发生缺氧缺血、体积显著缩小，术后患者月经过多和局部压迫等症状得到了明显改善。另外，余强［27］用平阳霉素白及粉混悬液加真丝线段栓塞治疗23 例子宫肌瘤患者，证实了其在子宫肌瘤介入治疗中的作用，肌瘤在治疗后萎缩坏死，患者的临床症状改善明显，临床有效率高达100%。

3.1.2 对肝癌的介入治疗 80 年代初，冯敢生教授开始尝试将中药白及栓塞剂应用于肿瘤的介入治疗中，发现其对肝癌的治疗效果显著，能明显改善患者的生存质量，普遍延长患者的生存期［28-31］。祁波等［1］发现白及粉粒的栓塞作用强大持久，能栓塞肝动脉及主干分支，明显缩小肿瘤体积，抑制侧支循环的形成，治疗效果明显优于其他类型的栓塞剂。张绪平［32］应用超微化白及粉粒，发现其可作为载体，使药物在肿瘤部位长时间缓释。白及粉粒用于肝癌治疗后，其他剂型的栓塞剂也陆续用于肝癌介入治疗中，且都具有良好的治疗效果。钱骏等［33-34］应用白及多糖栓塞剂，并结合化疗药、肝动脉结扎术对患者进行治疗，发现其能明显抑制肝细胞癌的生长。zhao 等［35］发现白及载药微球(5-Fu，直径为40 ～200 mm)可阻断肝动脉和门静脉的血液供应，导致双重栓塞，完全抑制肿瘤周围微血管的形成，使抗肿瘤效果显著提高。

3.1.3 对肾脏肿瘤的介入治疗 陈晓春等［36］对5 例肾错构瘤的患者行白及黏胶剂栓塞治疗，术后患者的临床症状均有不同程度的减轻或消失，所有患者未出现严重并发症。张保民［37］对15 例中晚期肾恶性肿瘤患者术前实施白及肾动脉栓塞术，发现术中肿瘤易剥离，术后肿瘤体积缩小，且再次手术切除的可行性增大。

3.1.4 对骨骼肿瘤的介入治疗 杨建勇等［38］应用白及颗粒对6 例患有骨骼肿瘤的患者行动脉选择性造影，经病变供血动脉注入白及颗粒进行栓塞后发现病灶大片坏死，周围新血管的生成不明显，且栓塞后手术更加顺利，证明用白及栓塞剂进行姑息治疗和术前栓塞是治疗骨骼肿瘤积极有效的方法。

3.2 对大咯血的介入治疗 张志恒等［39］在1997 年9 月至2004 年4 月对38 例大咯血内科治疗无效患者中的12 例应用白及颗粒行支气管动脉栓塞术治疗，所有病例治疗后迅速止血，无复发病例，说明其对大咯血的介入治疗是安全有效的。

3.3 对肝硬化门脉高压并脾功能亢进的介入治疗 肖绍树等［40］和Liu 等［41］在对肝硬化门脉高压并脾功能亢进患者的长期随访中发现，白及栓塞术后患者的脾脏厚度较术前有所减少，白细胞、血小板、红细胞值得到改善，恢复到正常值或正常值以上，治疗效果明显优于其他治疗材料。

4 白及栓塞治疗的不良反应

白及由小分子物质组成，具有无抗原性，毒副作用小的优点，且因本身能抑制革兰氏阳性菌，所以能降低感染的发生率。现阶段发现的白及副作用少而轻，主要集中在子宫肌瘤的介入治疗中，栓塞后12 h 内出现疼痛，消化道反应、发热、小腹坠疼、臀部酸困等，一般认为是由肌瘤栓后缺血所引起，多在1 周内消失［12，24，42］。

5 展望

白及栓塞剂具有缓释性、局部滞留性、不良反应小等特点，且具有抗炎、抗肿瘤等作用，治疗效果也得到了公认。现阶段对于白及栓塞剂作用机制的研究已较为成熟，但受到白及栓塞剂制备工艺、制剂水平的限制，使得真正用于临床的上市的产品种类并不多。而且，白及栓塞剂本身并无选择性，如何提高其自身的靶向性，增强栓塞效果的同时降低不良反应亦是现阶段需要解决的问题。因此，需要进一步改善制备工艺并提高其自身的靶向性，以获得更好的临床应用可行性。

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