复方丹参滴丸治疗非增生期糖尿病视网膜病变的研究进展

韩琳娜， 李一梅 ， 谢 波

(重庆医科大学附属永川医院全科医学科，重庆402160)

随着糖尿病患病率的增高，糖尿病视网膜病变(Diabetic retinopathy，DR)已成为主要致盲性眼病［1］。目前DR的发病机制主要如下:视网膜因在高糖毒性作用下产生过多的线粒体活性氧，受到氧化应激损伤［2］;体内糖基化终末产物形成并与其视网膜细胞表面受体结合，也增加了细胞氧化应激，同样使视网膜内皮细胞受到损害［3］;持续的高血糖，还可激活蛋白激酶C，引起视网膜内皮细胞的改变，并新生异常血管［4］;视网膜因缺血、缺氧产生的血管内皮生长因子(VEGF)可促使视网膜血管的再生和血管渗漏的增加［5］，同时炎症因子的作用增加了VEGF 导致的血管渗漏作用［6］;多元醇代谢通路被激活，如山梨醇过多的蓄积激活了山梨醇旁路，引起VEGF 及糖基化终末产物的增殖，致使视网膜损伤。DR 在非增殖期可引起视网膜微血管病变和血-视网膜屏障损害，导致视网膜渗漏，引起黄斑水肿，视力受损;发展到增殖期，将形成新的异常血管而引起玻璃体出血，视网膜脱离，最终导致失明。

严格药物、激光及手术等治疗，可减少DR 视觉缺失和致盲，但不能逆转已经存在的视网膜损害。因此，在DR早期给予积极的干预，防止DR 从非增生期糖尿病视网膜病变(Non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)进展成为增生期糖尿病视网膜病变，具有重要的意义。目前NPDR 治疗常用羟苯磺酸钙、复方丹参滴丸、胰激肽原酶、非诺贝特和RAS 抑制剂等。它们对阻止DR 的发生或发展具有一定的效果。具有中医药特色的复方丹参滴丸，作为我国首个通过美国FDAII 期临床试验的新药，在治疗DR 方面的研究取得了较大进展，本文对其治疗NPDR 进行综述。

1 复方丹参滴丸主要成分的作用及其机制

根据《中国药典》记载，复方丹参滴丸通过具有特色的水提法工艺，提出水溶性的丹参素、丹酚酸B、原儿茶醛、三七皂苷等主要成分。研究表明，该药通过多种机制对糖尿病视网膜病变发挥治疗作用。

1.1 保护、修复血管内皮细胞 血管内皮祖细胞(EPCs)是能分化成为血管内皮细胞的前体细胞，具有修复血管损伤的能力，与糖尿病血管并发症直接相关［7］。有研究发现，丹参可增加外周血EPCs 的数量、黏附及释放一氧化氮(NO)的能力［8］，从而调节EPCs 的功能，起到保护内皮细胞的作用。丹酚酸B 可使离体EPCs 的血管内皮生长因子(VEGF)及碱性成纤维细胞生长(bFGF)的表达增强，提高细胞超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等的抗氧化酶活性，从而促进受损内皮细胞修复［9］。丹参素亦可显著提高机体分泌或EPCs 自分泌VEGF，使SOD 的分泌增加，清除氧自由基，保护内皮细胞膜的稳定［10］。杨丕坚等［11］通过对内皮依赖性舒张功能(FMD)和血内皮素-1 (ET-1)、细胞间黏附因子-1(ICAM-1)的检查发现，早期DR 患者经复方丹参滴丸治疗后，FMD 得到较大的改善，并能够抑制ET-1 及ICAM-1的生成、从而减少血管的收缩和痉挛，达到改善血管内皮功能的作用。

1.2 抗炎症作用 DR 的发生发展离不开炎症因子的参与［12］。DR 早期，肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis fac-toralpha，TNF-α)和白介素-1β (interleukin-1，IL-1β)等是重要的炎症因子，并生成炎症前反应蛋白加快DR 的发展。在大鼠建模的研究中［13］，复方丹参滴丸对2 型糖尿病肥胖大鼠干预4 周后，降低了血清TNF-α、IL-6 水平。对白花丹参的研究中［14］也发现，白花丹参能够降低因过氧化氢引起EPCs 损伤后IL-6 及TNF-α 水平，增加SOD 活性。另有研究［15-16］表明，丹酚酸B 能抑制脂多糖诱导NO 的产生，并诱导TNF-α、IL-1β 及一氧化氮合成酶(iN-OS)的基因表达，抑制转录因子NF-KB 的活性，从而起到抗炎的作用。在复方丹参滴丸干预DR 大鼠的研究［17］中也发现，对DR 大鼠血浆NO 水平有一定的改善作用。

1.3 改善血液流变性学及调脂 有研究提出，糖尿病早期视网膜血流量的增加是DR 发生的潜在机制［18］，同时血液流变学和脂代谢异常也是DR 发生发展的重要因素。有研究［19］提示，降低糖尿病患者的血液黏度、控制患者的血脂情况等可防止或减慢DR 的发展。高脂血症狗服用复方丹参滴丸4 个月后，全血黏度、红细胞膜胆固醇与磷脂的摩尔比值、红细胞渗透脆性均下降，溶血率—渗透压曲线向左移，红细胞电泳率提高。对高脂血症模型鼠的研究中［20］，高剂量复方丹参滴丸对总胆固醇的降低水平明显高于低剂量或正常喂饲基础饲料组(P ＜0.01)。在对高脂血症患者治疗的研究［21］中，复方丹参滴丸不仅明显降低高脂血症患者胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白测量值，还显著升高了高低密度脂蛋白水平。在复方丹参滴丸干预DR大鼠的实验［17］结果显示，复方丹参滴丸干预后血流变性及纤溶活性均较模型组有明显的改善。因此，复方丹参滴丸能有效改善血脂和血液流变性，从而改善微循环，干预DR的进展。

1.4 改善视网膜微结构 视网膜微结构的改变是DR 进展的危险因素之一。杨明明等［22］研究糖尿病大鼠视网膜组织学改变，发现丹参可使大鼠视网膜神经节细胞和颗粒层细胞显著增多，视网膜微结构得到改善，提示丹参在DR 早期有改善视网膜微结构的作用。

2 复方丹参滴丸对糖尿病视网膜病变的临床疗效

多个临床研究表明，复方丹参滴丸治疗NPDR 不仅与单一化学药物对比治疗效果较好，与其他中药对比治疗NPDR 的效果也较好，同时在多个药物联合用药时也能增加疗效。

2.1 复方丹参滴丸与单一化学药物治疗NPDR 的比较 羟苯磺酸钙是一种血管保护剂并可改善微循环［23］，是治疗NPDR 的有效药物之一。金明等［24］对比观察复方丹参滴丸15 粒tid 与羟苯磺酸钙500 mg tid 治疗NPDR 90d 的效果，治疗后发现复方丹参滴丸组视力提高(0.91 ±0.16)、视野灰度降低为(1.56 ±0.47)、微血管瘤降为(10.2 ±3.1)、小出血点面积降为 (1.6 ± 0.4)，羟苯磺酸钙组提高(0.72 ±0.15)、 (2.97 ±0.45)、 (14.9 ±3.3)、 (2.4 ±0.6)，复方丹参滴丸组较羟苯磺酸钙好，差异具有统计学意义(P ＜0.05)。在一项复方丹参滴丸与羟苯磺酸钙对比的随机对照试验［25］结果中，治疗6 个月后，复方丹参滴丸组微动脉瘤及小出血点与出血斑好转率分别为39.5%、37.8%，而羟苯磺酸钙组分别为20. 9%、30. 6% (P ＜0.05)。许南翔［26］在一项回顾性研究中，将495 例DR 患者分为羟苯磺酸钙组、胰激肽原酶组、复方血栓通胶囊组和复方丹参滴丸组，进行药物经济学分析。结果显示:羟苯磺酸钙组成本—效果比值为15.04、胰激肽原酶组为9.52、复方血栓通胶囊组为10.46、复方丹参滴丸组为7.85。因而从经济学角度看，复方丹参滴丸也优于其他药物。

2.2 复方丹参滴丸与其他化学药物联合治疗NPDR 的疗效复方丹参滴丸与其他化学药物联合治疗NPDR，可通过不同的作用机制起到协同效果。在复方丹参滴丸联合羟苯磺酸钙对比羟苯磺酸钙2 月疗效的研究［27］中，联合治疗组视力有效率达100%，对照组为81.58% (P ＜0.05);眼底情况改善率治疗组为97.37%，对照组为73.68% (P ＜0.05);荧光素眼底血管造影 (FFA)有效率治疗组为94.74%，对照组为71.53% (P ＜0.05)。阿司匹林联合复方丹参滴丸与常规治疗对比NPDR 的疗效显示［28］，联合用药组对视网膜改变1 年有效率为74.1%，2 年有效率为71.3%，常规组则分别为38.1%、36.7% (P ＜0.01);在比较视网膜新生血管发生率中，联合用药组1 年、2 年分别为8.3%、9.3%，常规组分别为23.8%、27.7% (P ＜0.01)。有研究比较胰激肽原酶片联合复方丹参滴丸与常规措施(控制饮食运动及药物控制血糖血压)治疗NPDR 3月的效果［29］，发现联合用药组眼底改变总有效率为86.7%，常规治疗组为53%，两组疗效具有显著性差异;血脂、血压疗效方面联合组也优于常规治疗组。以上研究说明，复方丹参滴丸与他药联合治疗，从多靶点、多环节、多层面加强药物作用，以提高患者治疗的总有效率、视力疗效、眼底改善率等多方面的疗效。

2.3 复方丹参滴丸与辅助用药对NPDR 疗效的比较 维生素可减轻视网膜水肿和增加感光性［30］，在DR 治疗中有一定的作用，常作为辅助用药。复方丹参滴丸与辅助用药(维生素B、维生素C、肌苷片等)的比较研究［31］表明，治疗3 ～6 个月后，复方丹参滴丸对视力、视野、眼底的疗效均较辅助用药组好。

2.4 复方丹参滴丸与其他中成药治疗NPDR 的比较 枸菊地黄丸、芪明颗粒等中成药也可用于治疗NPDR，并具有较好的效果。复方丹参滴丸对比枸菊地黄丸治疗NPDR 的研究［32］显示，用药4 周后，复方丹参滴丸组总有效率为83.3%，枸菊地黄丸组为50%，差异有显著性 (P ＜0.05)。在与芪明颗粒的比较研究［33］中，复方丹参滴丸组66 眼，48 眼显效，12 眼有效，总有效率90.91% (总有效率判定指标包含视力、眼底出血、渗出、水肿及微血管瘤);芪明颗粒组64 眼，30 眼显效，16 眼有效，总有效率71.88，复方丹参滴丸组的疗效优于芪明颗粒组 (P ＜0.05)。因此，复方丹参滴丸较其他常用中成药对NPDR 具有更好的疗效。

3 小结

复方丹参滴丸主要通过对保护及修护血管内皮细胞、抗凝及抗血栓形成、抗炎症作用、改善血液流变性、调节血脂、改善视网膜微结构等机制发挥对DR 的治疗作用;不管是与单一化学药物比较还是与其他中药比较，不管是与化学药物联合还是与其他中药联合，都能更好地改善NPDR 患者的视力、视野、眼底出血、渗出等情况，是治疗NPDR 的有效药物。今后，应当进一步开展对复方丹参滴丸治疗NPDR 的大样本、多中心随机对照研究，为临床推广应用提供更高强度的证据。

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