从激肽途径探讨左旋氨氯地平联合缬沙坦对血管内皮的保护作用

从激肽途径探讨左旋氨氯地平联合缬沙坦对血管内皮的保护作用

崔逢文司道远杨萍

(吉林大学中日联谊医院心内科，吉林长春130033)

关键词〔〕激肽途径；氨氯地平；缬沙坦；血管内皮

中图分类号〔〕R972+.4〔文献标识码〕A〔

通讯作者：杨萍(1959-)，女，博士生导师，教授，主要从事冠心病、心律失常、心力衰竭的诊治研究。

第一作者：崔逢文(1988-)，男，硕士，主要从事高血压诊治研究。

降压药物的联合应用较单一用药在血压控制以及对靶器官保护作用方面具有明显优势。氨氯地平和缬沙坦的复方制具有良好的临床效果〔1〕。左旋氨氯地平作为氨氯地平主要降压作用的左旋手性结构，与其他降压药物联合应用获益的证据仍显不足。本文从缓激肽(BK)作用途径，对左旋氨氯地平联合缬沙坦对血管内皮的保护作用进行阐述。

1血管内皮与激肽系统

内皮功能障碍与高血压互为因果，以一氧化氮(NO)生物利用度的减少为特点，NO参与了高血压的形成及心血管重构〔2〕，内源性NO生成减少是高血压持续进行的原因之一。自发性高血压大鼠(SHR)主动脉NO/一氧化氮合酶(NOS)体系的下调与高血压的形成密切相关〔3〕。激肽系统(KKS)其扩张血管、增加肾脏排钠、减轻外周阻力的作用为人所熟知。添加激肽释放酶基因或输注蛋白等方法在无需控制血压的前提下即可改善心脏、肾脏等靶器官功能〔4〕。BK是KKS中重要的活性激肽，其生理作用主要通过β2受体介导。BK可通过β2受体刺激细胞增殖，促进血管生成；上调内源性血管内皮细胞生长因子(VEGF)，调节血管通透性。BK与内皮细胞表面β2受体结合后，胞质中Ca2+浓度升高，通过NOS产生NO，NO进入血管内皮细胞，激活可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)，增加平滑肌细胞中环磷鸟嘌呤核苷(cGMP)的水平，产生血管舒张作用〔5〕。β2受体的基因变异性与高血压密切相关。陈改玲等〔6〕证实NOS与BK β2受体对血压的交互作用。BK生成减少将引起血压增高，SHR也被证明存在明确的KKS缺陷。

2缬沙坦与KKS

缬沙坦作为Ang受体(AT)阻滞剂(ARB)，主要通过与AT1受体结合，阻断AngⅡ。实验〔7〕证明AT1受体拮抗剂增加内皮依赖的血管舒张部分通过BK-NO介导。Jalowy等〔8〕验证了AT1受体阻滞剂对心血管的保护是通过激活AT2受体、BK的级联反应实现的。AbdAlla等〔9〕认为，AT1与AT2受体之间通过形成杂二聚体相互结合，使AT1的空间构象产生的改变，直接影响AT1的活性。Xu等〔10〕证实了AT1受体阻断剂间接通过加强AngⅡ与AT2受体之间的结合，使AT2的表达增强。AT2受体途径激活后具有一定的AT1受体拮抗剂的治疗作用，当AT2受体被抑制时，这种作用会消失〔11〕。

研究显示〔12~18〕血管紧张转化酶2(ACE2)具有较好的降压效果。Zhong等〔19〕证明，ACE2的过表达能增加大鼠NO活性，降低机体氧化应激水平，ACE2基因敲除大鼠机体组织器官氧化损伤程度增加。通过研究发现，AT1受体拮抗剂能够增加心肌细胞ACE2的活性和表达〔20〕；孙经武等〔21〕证明，缬沙坦能够上调 SHR心肌、大动脉中 ACE2 的表达。

ARB通过上调AT2和ACE2的表达，激活KKS，增加BK的水平〔22〕。有研究〔23〕指出，氯沙坦在不影响ACE的情况下可以增加动脉血中BK的水平；同时指出其他ARB药物也有相同的作用；Shino等〔24〕也表达了类似的观点。赵艳峰等〔25〕发现，BK β2受体部分介导了缬沙坦抑制心肌细胞肥大的效应,该作用与NO、cGMP生成有关。实验证实〔23〕ARB类药物也可以直接结合并激活BK β2受体从而激活KKS。ACEI能够抑制BK的分解，通过与BK β2受体的结合使BK水平升高〔26〕，其常见的副作用有血管性水肿、干咳等。Shino等〔24〕认为ARB引起血管性水肿的原因与应用AECI药物相同，都是由于激活KKS增加血管通透性所致；然而ARB的副作用较AECI发生率低也是不争的事实，其中的原因尚不能明确。

3左旋氨氯地平与激肽系统

Berkels等〔27〕研究表明了氨氯地平对NO的影响是通过增加NO的释放和减少氧化应激导致的NO降解。王睿等〔28〕证实左旋氨氯地平能够改善SHR内皮舒张功能，并考虑与调节NO的合成释放相关。Lenasi等〔29〕认为氨氯地平升高血管内皮NO水平可通过磷酸化Ser1177和Thr495，激活BK β2受体。Xu等〔30〕通过实验发现ACEI升高BK水平的作用能够被BK β2受体拮抗剂Heo140所消除，而氨氯地平扩张血管的作用也部分可被Heo140所阻断，从而证实氨氯地平促进血管内皮释放NO部分是通过KKS介导的。氨氯地平具有左旋及右旋两种镜像手性结构，人们对右旋体褒贬不一，一项离体研究发现右旋氨氯地平能够促进离体犬齿类动物的冠状动脉释放NO，推测右旋氨氯地平能够改善血管内皮功能。张靖〔31〕通过实验证实，不同对映异构体氨氯地平对家兔血清eNOS无显著影响。事实上左旋氨氯地平具有起效平缓、体内作用时间长、谷峰比值高等特点，同时不良反应少、安全性更高的特点〔32〕。

Siragy〔33〕证实氨氯地平和肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂的组合对血管内皮的获益大于任一药物单独的效应，并可能与NO活性的改变相关。缬沙坦和左旋氨氯地平在联合应用时，可以通过对BK β2受体的调节，提高内皮上NO的水平。鉴于两种药物都具有较低的副作用，联合应用值得临床推广。

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〔2014-03-12修回〕

(编辑袁左鸣/滕欣航)