门冬氨酸氨氯地平新晶型的制备

郑昆武，刘 斌，章 婷，王校生

（浙江尖峰药业有限公司，浙江 金华 321000）

0 序言

氨氯地平（Amlodipine），化学名为3-乙基-5-甲基-2-[（2-氨基乙氧基） 甲基]-4-（2-氯苯基）-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3，5-二羧酸酯，作为一种长效的钙离子通道拮抗剂，主要用于治疗心绞痛、高血压和充血性心脏病[1]，具有起效和缓，疗效显著，毒副作用小等特点。该类药是由美国辉瑞公司在20世纪90年代开发的第3代二氢吡啶类钙拮抗剂，于1990年首先以苯磺酸氨氯地平（Amlodipine besylate），商品名为络活喜（Norvase）在英国上市，注册专利于2007年到期[2-3]。

目前，按合成氨氯地平关键中间体二氢吡啶环的成环反应，可将氨氯地平的合成方法归纳为Hantzsch反应成环和Michael反应成环[4]。两种氨氯地平的合成方法相比，Michael反应成环合成氨氯地平收率较高，操作简单，更适合工业化生产[2]。

门冬氨酸氨氯地平作为氨氯地平类系列药物，除了具有氨氯地平类药物疗效特点外，还具有服用方便，每日一次给药，耐受性好等特点。门冬氨酸氨氯地平作为浙江尖峰药业有限公司的独家产品，市场销售较好，治疗效果较好。目前，公开报道的门冬氨酸氨氯地平合成工艺与晶型研究，主要有蒋晓萌等[4]以邻苯二甲酰胺氨氯地平为原料，在水合肼作用下，经Gabriel反应制得氨氯地平，氨氯地平与门冬氨酸成盐合成门冬氨酸氨氯地平，同时对门冬氨酸氨氯地平的稳定性进行了研究。郑玉春等[5]以左旋氨氯地平与L-门冬氨酸成盐，制得晶型纯度高的L-门冬氨酸左旋氨氯地平。按公开报道合成的门冬氨酸氨氯地平或L-门冬氨酸左旋氨氯地平，其稳定性与溶解度均有进一步研究的空间。

本文在已报道文献[4-5]的基础上，进一步研究门冬氨酸氨氯地平的合成工艺，制得了一种新的门冬氨酸氨氯地平晶型，这种新晶型稳定性较好，降解产物杂质增长较慢，溶解度较好。

图1 门冬氨酸氨氯地平合成路线

1 实验部分

1.1 氨氯地平的制备

称取320 g无水乙醇，40 g邻苯二甲酰氨氯地平和13.5 g水合肼，搅拌，升温至78℃～80℃，反应2 h。降温，过滤，减压浓缩至干。浓缩物中加入300 g二氯甲烷，搅拌溶解，再加入150 g×2饮用水，静置，分液。有机相减压浓缩至干，得到24 g氨氯地平，纯度98.9%。

1.2 门冬氨酸氨氯地平的制备

向24 g氨氯地平中加入250 g 95%乙醇，9.6 g门冬氨酸，室温反应3 h，升温，溶解，过滤，得到透明滤液，搅拌（35 r/min），保温结晶200～220 min后析出晶体，冰盐浴降温，并在0℃～5℃保温 2 h，过滤，50℃烘干13 h，得到 22 g门冬氨酸氨氯地平新晶型，收率40.22%，HPLC测定纯度为99.98%。mp：190℃～193℃。1H NMR（500 MHz， D2O） δ 7.35 （dd， J=7.8， 1.4 Hz，1H）， 7.15～7.04 （m， 2H）， 6.97～ 6.89 （m， 1H），5.23 （s， 1H），4.64～4.49 （m，2H），3.94～3.84（m， 2H）， 3.82 （dd， 1H）， 3.69 （t， J=5.6， 4.7 Hz， 2H）， 3.38 （s，3H）， 3.19～3.12 （m， 2H），2.74 （dd， J=17.5， 3.8 Hz， 1H）， 2.60 （dd， J=17.5，8.7 Hz，1H），2.19 （s，3H）， 0.96 （t，J=7.1 Hz， 3H）.IR （cm-1）：υNH=3375；υCH，Ar-H=3060～2948； υC=O=1695； υC=C=1638； υAr-C=1600， 1490。 以2θ角度（°）表示的XRD粉末衍射在以下位置有峰：4.5±0.2°、9.0±0.2°、10.9±0.2°、11.6±0.2°、12.3±0.2°、12.6±0.2°、12.9±0.2°、13.6±0.2°、13.9±0.2°、15.2±0.2°、15.5±0.2°、15.9±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、19.0±0.2°、21.1±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°、25.3±0.2°、25.6±0.2°、25.9±0.2°、26.0±0.2°、26.7±0.2°、26.9±0.2°、27.2±0.2°、29.7±0.2°、30.8±0.2°、31.1±0.2°、31.6±0.2°、32.1±0.2°。

2 结论

本法制备门冬氨酸氨氯地平新晶型的关键点在自然降温速率与机械强度控制上，按照本法制备的门冬氨酸氨氯地平新晶型相较文献[4-5]报道的门冬氨酸氨氯地平或L-门冬氨酸氨氯地平颗粒较粗，流动性更好，溶解度更好，稳定性更好，并且在工业生产过程中能得到纯度更高的门冬氨酸氨氯地平。