心力衰竭治疗最新研究进展

心力衰竭治疗最新研究进展

王辉波杨俊彭娟1

(三峡大学心血管病研究所三峡大学第一临床医学院心内科，湖北宜昌443003)

关键词〔〕慢性心力衰竭；LCZ696；Algisyl-LVR；Ghrelin

中图分类号〔〕R541.4〔文献标识码〕A〔

基金项目：国家自然科学基金(No.81170133,81200088,81470387)； 宜昌市科技研究与开发项目(No.A12301-01)；湖北省首届医学领军人才基金(鄂卫生计发〔2013〕4号)

通讯作者：杨俊(1962-),男,教授，主任医师，博士生导师，硕士生导师，主要从事心血管疾病临床及基础研究。

1三峡大学医学院

第一作者：王辉波(1990-)，男，在读硕士，主要从事心血管疾病临床及基础研究。

心力衰竭(HF)患者表现为心脏不能泵出足够的血液以供给全身组织器官，呼吸困难、乏力和体液潴留等症状可缓慢出现，并逐渐加重，明显影响生活质量〔1〕。目前治疗慢性HF(CHF)的主要方法有利尿剂降低心脏容量负荷、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻断剂(ARB)抑制肾素血管紧张素醛固酮系统(RASS)激活、β受体阻滞剂抑制交感神经活性、洋地黄正性肌力作用等〔2〕。近年来，通过研究的不断深入，又研制出一系列的药物和治疗方法。本文主要综述了治疗HF的最新治疗方法。

1LCZ696

LCZ696是首个试验成功的血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，这种复合制剂化学结构为ARB缬沙坦部分及脑啡肽酶抑制剂前体AHU377 两种成分1比1结合，其具有 2 个作用靶点，前者可阻断RAAS，发挥着舒张血管、保护血管内皮细胞、降血压、抗动脉粥样硬化、抑制交感神经递质的释放、预防和逆转心血管重建等作用〔3〕。后者代谢为LBQ657，可抑制内啡肽酶(NEP)，脑啡肽酶参与了各种内源性血管活性多肽的分解，如心房利钠因子(ANP)、脑利钠因子(BNP)、C型利钠肽(CNP)，这些利钠因子发挥着扩张血管、降低外周血管阻力、抑制心脏肥厚、排钠利尿、抑制交感神经活性等作用〔4〕。同时NEP还参与血管紧张素Ⅰ、内皮素-1、缓激肽的分解,影响血流动力学的效应〔5〕。

二期临床研究表明，经过为期12w的治疗后，LCZ696组较缬沙坦相比，NT-proBNP降低值比缬沙坦高23%，患者的左心房体积、左心房厚度等心脏重构指标也缩小也更为明显，同时LCZ696的安全性处于可接受范围内，并且HF患者对其耐受性良好〔6〕。三期临床研究(PARADIGM-HF)证实，LCZ696治疗组较依那普利组相比，使用LCZ696的HF患者因HF而住院的次数明显减少，心血管死亡率也下降了,这2项终点指标发生风险下降了约20%。而全因死亡率的下降了16%左右，这些数据表明，LCZ696对HF治疗效果明显优于依那普利〔7〕。因此，LCZ696在临床试验中取得显著效果，将在临床得到应用。

2Algisyl-LVR

对于终末期HF的治疗，常规药物治疗效果有限，目前运用于临床的方法仅为心脏移植和左心室辅助装置，而心脏移植因为供体心脏稀缺而受到极大地限制〔8〕，因此，人们正在寻求其他的治疗方法，改善晚期CHF患者的症状，延长患者生存时间。

HF是大多数心血管疾病的最终归宿，其病理表现为左心室(LV)扩张、心室壁变薄，并伴有渐进的收缩功能障碍等〔9〕。根据Laplace法则，随着LV心腔的增大和心室壁变薄，会导致心室壁压力的增大，因而增加能量需求，导致心肌耗氧量(MVO2)增加并加重心肌细胞缺氧、促进心肌细胞凋亡，导致有害分子、细胞介导的一系列病理生理应答的恶性循环，最终导致LV心腔进一步扩大及心室壁的变薄〔10〕。Algisyl-LVR治疗HF是通过向LV游离壁内多点注射一种生物多聚物(Algisyl)而增加心室壁厚度、减少LV心腔容积，从而减少LV的室壁压力、降低MVO2，逆转了CHF的进一步恶化，改善CHF的症状，提高其生活质量〔11〕。

3Ghrelin

Ghrelin主要由胃肠黏膜的X/A样内分泌细胞分泌,而其他组织中也有广泛表达,但在血浆和各个组织中的浓度各不相同〔11〕。Ghrelin由28个氨基酸组成的小分子多肽,其N端第三位的丝氨基酸上有一个N-辛酰基,主要维持Ghrelin的活性,其C末端的P-R结构(脯氨酸-精氨酸)为它的识别部位。只有酰化的Ghrelin才能结合生长激素促分泌素受体(GHSR)以促生长激素(GH)及其他内分泌激素的释放〔12〕。

研究发现,HF患者血浆中的Ghrelin水平较正常人升高,而HF伴恶病质时Ghrelin水平更高，其在正常及病变心肌中表达水平的具体调控机制有待进一步研究〔13〕。Ghrelin的抗HF作用主要从改善左室功能失调和HF恶病质实现的,其具体机制包括GH/IGF-1 依赖及非依赖途径,各机制又相互关联。Ghrelin可舒张血管,其可能通过GH/IGF-1途径实现(GH可以促IGF-1产生,而IGF-1又可促进NO合成),通过增强心肌收缩力、降低心脏后负荷增加心输出量〔14〕。同时Ghrelin也可通过抑制心肌细胞凋亡改善心功能和心肌结构。

Nagaya等〔15〕发现HF患者静脉注射Ghrelin后其心脏指数增加了25%(P<0.05)，每搏输出指数增加了30%，左室收缩末期容积及平均动脉压也出现下降，而心率无明显改变，其血流动力学得到明显改善。因此调控Ghrelin信号通路可能成为临床治疗HF的新靶点。

4参考文献

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〔2015-03-11修回〕

(编辑袁左鸣)