法舒地尔治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压45例

法舒地尔治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压45例

胡燕霞梅同华1柳毅

(九江市第一人民医院，江西九江332000)

关键词〔〕慢性阻塞性肺疾病；肺动脉高压；法舒地尔

中图分类号〔〕R563〔文献标识码〕A〔

通讯作者：柳毅(1981-)，男，硕士，主治医生，主要从事肺动脉高压研究。

1重庆医科大学附属第一医院

第一作者：胡燕霞(1976-)，女，副主任医师，主要从事肺动脉高压研究。

肺动脉高压(PH)常导致慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者反复出现病情急性加重，增加患者住院频率和时间。近年来人们已经认识到合并PH主要机制为缺氧性肺血管收缩、肺血管内皮功能失调和肺血管重塑。蛋白磷酸化酶(Rho)和Rho激酶通路在多种细胞功能方面起极其重要的作用，比如细胞对于机械变化的传感和应答，血管平滑肌细胞的收缩，肌动蛋白细胞骨架组构，胞质分裂和基因表达。动物实验〔1〕表明Rho激酶抑制剂能够改善小鼠慢性低氧引起的PH，减少大鼠野百合碱引起的PH所致肺动脉损害。本研究探讨法舒地尔治疗COPD的血流动力学的改善作用。

1资料与方法

1.1一般资料2011年1月至2012年12月因COPD合并PH的老年患者90例，其中男68例，女22例，随机分为对照组和治疗组各45例。对照组平均年龄(72.4±8.9)岁，有吸烟史24例，病程13～22(平均19)年；治疗组平均年龄(75.6±10.1)岁，有吸烟史19例，病程10～23(平均18)年。排除有肺动脉瓣及右室流出道狭窄、三尖瓣病变、下肢功能障碍不能进行6min步行试验、严重肝肾功能损害、体循环压较低的患者(血压<90/50mmHg)或高血压患者(血压>170/110mmHg)。两组年龄、性别、病因、病程、病情差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2入选标准根据患者就诊时符合超声心动图诊断标准参照目前国际推荐超声心动图拟诊(PAH)的肺动脉收缩压标准为>40mmHg，分类符合 2003 年世界卫生组织(WHO)在Venice召开的分类会议，静息状态平均肺动脉(mPAP)>25mmHg或运动状态mPAP>30mmHg，重度PH是指mPAP>45mmHg。

1.3 治疗方法治疗组在基础治疗的基础上，用法舒地尔注射液20ml+5%糖水250ml，静脉滴注，1次/d；对照组在基础治疗的基础上，给予生理盐水20ml+5%糖水250ml，静脉滴注，1次/d，两组疗程均为15d。

1.4观察项目两组病例均在治疗前与治疗15d后详细询问病史、临床症状、体征，同时行血气分析测量血氧分压(PaO2)、血氧饱和度(SaO2)、心脏彩色超声测量mPAP及6 min 步行距离。

1.5疗效判断标准显效：发绀明显减轻，心悸、咳嗽及呼吸困难显著改善，动脉PaO2升高>30 mmHg，心电图示右胸导联心肌缺血改善明显，心脏超声肺动脉收缩压评估下降30～40mmHg；有效：发绀减轻，心悸、咳嗽及呼吸困难有所缓解，PaO2：升高>10 mmHg，心电图右胸导联心肌缺血有改善，心脏超声肺动脉收缩压评估下降10～20 mmHg；无效：发绀无改善，咳嗽及呼吸困难无改善或病情加重，死亡。

1.6统计学方法采用SPSS17.0 统计软件进行χ2检验及方差分析。

2结果

2.1两组疗效比较治疗组疗效(显效31例，有效12例，无效2例，总有效率95.6%)明显优于对照组(显效24例，有效11例，无效10例，总有效率77.8%)(χ2=6.15，P=0.013)。

2.2两组治疗前后动脉血气、心脏彩色多普勒比较治疗组治疗后PaO2、SaO2显著增高(P<0.05)；心脏超声估测mPAP明显下降(P<0.01)。见表1。

2.36min步行试验结果治疗组治疗前 6min步行距离为(245±19)m，治疗后为(381±32)m，治疗前后差异有统计学意义(P<0.01)；对照组治疗前6min步行距离为(238±16)m，治疗后为(328±19)m，治疗前后差异有统计学意义，且治疗组较对照组显著延长(P<0.01)。

表1　治疗前、后两组 mPAP、 PaO 2、SaO 2指标比较

与治疗前比较：1)P<0.05,2)P<0.01

2.4不良反应治疗前后两组患者均无血尿、黑便及咯血等症状，血、尿、大便常规及肝功、肾功均无异常改变，全部病例临床未见明显的不良反应。

3讨论

COPD容易进展致PH，Weitzenblum等〔2〕对175例中重度COPD患者进行右心导管检查，62例(35%)患者mPAP超过20mmHg；Criner等〔3〕对120例严重肺气肿患者(FEV1占预计值%平均为27%)行右心导管检查后发现，91%的患者mPAP超过20mmHg，邹霞英等〔4〕通过观察发现88例未经系统规范治疗的COPD患者，经20年随访，5年并发PAH为9例(10.2%)，10年、15年、20年分别为24例(27.3%)、32例(35.2%)、36例(40.9%)。COPD合并PH主要机制为缺氧性肺血管收缩、肺血管内皮功能失调和肺血管重塑。研究表明，慢性缺氧和野百合碱所致大鼠PH模型及严重PH患者肺组织和肺动脉中Rho激酶活性均显著增高〔5,6〕。而活化的Rho激酶可对其底物肌球蛋白磷酸酶进行磷酸化修饰，使肌球蛋白轻链不能脱磷酸化，从而提升肌球蛋白轻链磷酸化水平，引起细胞肌动蛋白聚合增加、应力纤维形成与局部黏附激酶活化，进而影响细胞移动、黏附、增殖、基因表达及对钙离子的敏感性收缩，最终可致肺动脉管壁肥厚、管腔狭窄甚至闭锁〔7〕。同时研究显示，Rho激酶可以直接磷酸化内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的Thr495位点，抑制内皮一氧化氮(NO)产生〔8〕。法舒地尔为Rho激酶抑制剂代表药物之一，其通过与三磷酸腺苷(ATP)竞争Rho激酶催化区的ATP结合位点而阻断Rho激酶的活性，并通过调节肌球蛋白磷酸酶结合亚单位(MBS)和肌球蛋白轻链(MLC)磷酸化水平，进而降低MLC磷酸化水平，使收缩的血管松弛〔9〕。作为一种新型、高效的血管扩张药，不仅可以有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下隙出血(SAH)患者的预后，而且研究发现其有抑制冠状动脉痉挛，减轻缺血性心肌损伤及改善PH的作用〔10〕。

在PH患者中可见肺血管重构和持续的肺血管收缩增加肺血管阻力，同时可见内皮细胞功能异常和血管平滑肌细胞高度收缩，并且eNOS表达减少。本研究所产生的结果是因为法舒地尔可通过调节内皮素-1和5-羟色胺降低肺血管肌化及肌动蛋白应力纤维形成，改善了COPD患者血管内皮功能，减少了白介素-6、内皮素-1等炎症介质的产生，从而减少了缩血管细胞因子致肺血管收缩〔11〕；同时Rho激酶抑制剂还能增加eNOS表达，减少炎性细胞移行和炎性分子的上调〔12～14〕，抑制血管紧张素(Ang)Ⅱ诱导单核细胞趋化因子蛋白-1mRNA表达，降低肺血管收缩和重构〔7〕，增加舒血管因子的表达，减轻了血管的重塑，降低了肺动脉压力，提高患者运动耐量，改善了患者的生存状态。本文说明法舒地尔对COPD合并PH的治疗具有安全、有效。Ishikura等〔15〕及Li等〔16〕研究显示Rho激酶参与左向右分流的PH发病机制。

4参考文献

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〔2014-03-17修回〕

(编辑杜娟)