关注夜间高血压影响因素，选择合理治疗方案

文 佳，李 莹，袁 洪



·述评·

关注夜间高血压影响因素，选择合理治疗方案

文 佳，李 莹，袁 洪

夜间高血压是指夜间平均血压≥120/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，其患病率较高，对心、脑、肾的损害较日间高血压更大。导致夜间血压升高的因素众多，以胰岛素抵抗、睡眠呼吸暂停为主。已有相关临床研究证实，夜间服用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻滞剂是降低夜间高血压的有效方法之一。本文从夜间高血压的流行病学、靶器官损害、影响因素、治疗方面进行论述，旨在提示全科医生关注夜间高血压及其影响因素，选择合理的治疗方案。

血压测定；高血压；影响因素分析；综合疗法；隐性高血压

文佳，李莹，袁洪.关注夜间高血压影响因素，选择合理治疗方案[J].中国全科医学，2015，18(8)：860-864.[www.chinagp.net]

Wen J,Li Y,Yuan H.Paying attention to nocturnal hypertension and choosing therapeutic regimens[J].Chinese General Practice，2015，18(8)：860-864.

夜间高血压是高血压患者常见的伴随现象，目前只能通过动态血压监测(ABPM)进行诊断。越来越多的证据显示夜间血压升高将增加未来心血管事件的发生风险。在40岁以上的日本Ohasama居民中，夜间高血压每升高5%，9年后死于心血管事件的风险增加20%[1]。同样，在瑞典Uppsala老年居民中，夜间舒张压每增加9 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，7～12年后发生充血性心力衰竭的风险增加26%[2]。故控制夜间高血压，对减少靶器官损害和心脑血管事件至关重要。

1 夜间高血压的定义及流行病学现状

正常人血压具有一定生理规律，即夜间平均血压较日间下降10%～20%，此为杓型血压。在部分高血压人群中，有多种因素影响夜间血压的下降。2010年中国高血压防治指南指出：夜间(睡眠)平均血压≥120/70 mm Hg可诊断为夜间高血压，收缩压与舒张压不一致时以收缩压为准[3]。2013年欧洲高血压指南指出，夜间血压的时间段有两种分类方法：(1)夜间平均血压即睡眠平均血压；(2)夜间血压时间段定为00：00 ～06：00。均以夜间平均血压≥120/70 mm Hg进行确诊[4]。

流行病学调查结果显示，夜间高血压患病率较高，在高血压甚至诊室血压达标的患者中普遍存在。2014年对西班牙高血压协会62 788例接受药物治疗的高血压患者的调查显示，有4 608例患者存在隐匿性高血压，日间高血压、夜间高血压、日夜高血压的患病率分别为12.9%、24.3%、60.0%，夜间高血压是影响动态血压达标的主要因素，患病人数约是日间高血压患者的2倍[5]。JHS研究调查显示，425名正常血压或高血压非裔美国人，日间高血压、夜间高血压、日夜高血压患病率分别为3.7%、19.1%、35.8%[6]。Li等[7]研究纳入中国景宁677名农村居民(女性占53.6%，平均年龄47.6岁)，其日间高血压、夜间高血压、日夜高血压患病率分别为4.9%、10.9%、38.4%[5]。同时，夜间血压升高患者动脉僵硬指数、臂踝脉搏波传播速度均显著增加，提示夜间血压升高可能导致动脉硬化。

2 夜间高血压加重靶器官损害

相关研究已证实，夜间高血压或夜间血压下降缓慢与心、脑、肾脏损害密切相关，并且在预测亚临床靶器官损害及不良心血管事件方面甚至优于日间血压。

Ogedegbe等[6]调查了425名非裔美国人，其夜间高血压患病率为19.1%。与日间高血压患者相比，夜间高血压患者左室质量显著增加(152.5 g与147.4 g，P<0.01)，提示夜间高血压较日间高血压的危害性更大。同时，其左室肥厚及蛋白尿患者的发生率是血压正常者的3倍。国外学者探讨了夜间高血压对心肌重塑的影响，在纳入的高血压合并左室肥厚患者中，非杓型高血压患者日间血压达标，但存在夜间高血压(136.9/79.1 mm Hg 与132.9/75.3 mm Hg)，杓型高血压患者虽日间血压显著升高，但夜间血压达标(143.7/81.3 mm Hg与 122.6/69.8 mm Hg)，研究结果证实前组患者左室质量指数显著增加〔(73.6±20.7)g/m2与(63.6±15.8)g/m2,P=0.035〕[8]。提示高血压合并左室肥厚患者在日间血压达标的前提下，夜间血压升高仍会导致左室重塑及心肌纤维化，夜间高血压较日间高血压危害性更大。

Klarenbeek等[9]用ABPM追踪了96例腔隙性脑梗死患者，经过2年随访发现，新发脑出血患者17例，并且均存在夜间高血压(139/78 mm Hg与123/71 mm Hg)；利用Logistic回归模型调整了年龄、性别后，夜间舒张压、收缩压增高患者发生脑出血的风险增加了1.84～2.69倍，表明夜间血压升高会加速脑血管疾病进展，夜间高血压对脑血管的损害更大。

高血压使肾小球高灌注，肾小动脉收缩，产生肾素、血管紧张素Ⅱ等，加重高血压的同时又产生肾脏损害。一项横断面调查显示，难治性高血压患者中夜间收缩压≥120 mm Hg者占77%；在调整了年龄、性别的Logistic回归模型中，仅有夜间收缩压升高〔OR=1.014,95%CI(1.001,1.026),P<0.029〕是微量清蛋白尿的独立危险因素；进一步把受试者分为夜间高血压组和夜间正常血压组，前组微量清蛋白尿患者的比例明显高于后组(51%与33%，P<0.006)[10]。因此可以认为，与诊室血压及其他动态血压参数相比，夜间血压升高与微量清蛋白尿关系更密切，能进一步加重高血压患者肾脏损害。

3 夜间高血压的影响因素

3.1 胰岛素抵抗(IR) 夜间高血压、夜间血压下降缓慢与IR关系密切。Giordano等[11]共纳入101例非酒精性脂肪性肝病患者，其中76例夜间血压升高。与夜间血压正常患者相比，其口服葡萄糖耐量试验(OGTT)0、60、120 min血糖水平及胰岛素显著升高，胰岛素敏感指数显著降低。IR导致夜间血压升高可能与以下机制相关：(1)增加交感神经活性。Cassaglia等[12]发现胰岛素可滤过血-脑脊液屏障作用于弓状核胰岛素受体，激活交感神经。胰岛素增敏剂匹格列酮在改善血糖水平的同时还能抑制交感神经活动、降低舒张压[13]，也证实了IR通过激活交感神经升高血压。(2)通过肾潴钠影响血压。IR和醛固酮两者密切相关，独立于年龄、性别、血压和体质指数(BMI)。胰岛素作为肾上腺素的促分泌剂，介导其分泌[14]。同时，Kumagai等[15]研究提示基线醛固酮水平处于上1/3的人群10年之后发生IR的风险是下1/3人群的1.71倍。由此可见，IR与醛固酮相互促进，形成恶性循环，共同导致夜间血压升高。

3.2 睡眠呼吸暂停低通气综合征(SAHS) 多项临床、流行病学研究证实，SAHS与高血压的发生发展密切相关，50%～92%的SAHS患者合并高血压，而30%～50%的高血压患者伴有SAHS[16]。SAHS患者血压节律紊乱，ABPM多显示为非杓型高血压，甚至反杓型高血压，夜间收缩压升高尤为明显，且高血压的程度和呼吸暂停严重程度相关。Han等[17]研究表明，高血压合并重度SAHS患者夜间收缩压较轻度SAHS患者、对照组患者显著升高〔分别为(130.9±17.0)、(124.5±14.0)、(124.3±13.2)mm Hg，P<0.01〕，且SAHS是高血压伴SAHS患者血压节律改变的独立危险因素。显著的低氧血症、高碳酸血症与交感神经系统兴奋性增加是导致夜间高血压的重要机制，其中交感神经活性增强最为关键。交感神经活性增强，使血浆儿茶酚胺水平增加、阻力小动脉收缩增强、外周血管阻力升高而致高血压[16]。

3.3 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活性异常与肾功能减退 Satoh等[18]调查了184例未接受药物治疗的老年患者，发现63例(34.2%)存在夜间高血压，其血清肾素活性(PRA)、血清醛固酮水平(PAC)、醛固酮/肾素比值(ARR)均较正常老年人群显著升高，且lgARR每增加一个标准差，非杓型高血压发生率增加1.95倍。钠排泄障碍和夜间血压升高紧密相关，均是由肾脏排钠功能减退引起。Fukuda等[19]认为，肾功能减退患者夜间血压升高是日间排钠减少、水钠潴留的继发性代偿现象，夜间血压将持续性升高，直到足够多的钠盐排除。

3.4 褪黑素分泌不足 国外学者报道了褪黑素分泌不足与夜间血压升高相关。Obayashi等[20]在477例老年高血压患者中发现随着尿硫酸褪黑素排泄量(UME)减少，夜间收缩压明显增高，当UME从10.5 μg降至4.2 μg，夜间平均收缩压升高2 mm Hg。Obayashi等[21]另一项研究得出类似结论，在UME高值组非杓型高血压模式比值比显著降低〔OR=0.39,95%CI(0.17,0.91),P=0.03〕。已经证实褪黑素受体广泛分布于主动脉、冠状动脉、左心室及外周血管。褪黑素与受体结合后，促使内皮细胞释放一氧化氮(NO)，增加胞质Ca2+水平，降低血清去甲肾上腺素水平，引起血管舒张，参与夜间血压的调控。

4 夜间高血压的治疗

4.1 改变生活方式 提倡夜间高血压患者适当运动，限制钠盐、补充钾盐。Martínez-García等[22]证实持续正压通气能显著降低难治性高血压患者夜间血压，有助于患者恢复杓型血压节律。Kayano等[23]证实焦虑组患者较对照组夜间收缩压显著升高〔(142±16) mm Hg与(126±14)mm Hg〕，提示放松、乐观的心态有助于夜间高血压的治疗。

4.2 药物治疗 近年来，时间治疗学广泛应用于夜间高血压的治疗。高血压时间治疗学即选择合适的药物及治疗时间，使药物的降压效应与高血压的发生节律一致，抑制清晨血压升高，控制全天血压，减小血压变异性，减轻靶器官损害。高血压时间治疗可通过调整药物的服药时间，也可通过特殊的药物释放技术来实现[24]。

4.2.1 RAAS阻滞剂 在时间治疗学中，RAAS阻断剂的研究最为充分。大量临床研究已证实，相比于晨间服药，夜间服用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)[25]、血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)[26]能更显著降低夜间血压、恢复昼夜血压节律。

夜间服用ACEIs、ARBs效果更为显著，部分原因是药动学、药效学发生改变。Hermida等[27]纳入115名未经治疗的高血压患者，夜间服用雷米普利能更快达到峰效应，在服药后6 h内产生更强的降压效应。不仅如此，晨间服药使雷米普利的降压持续时间显著缩短，因此，夜间服药在最后12 h内的降压效应也更强。Hermida等[28]研究还证实在高血压患者中，晨间服用奥美沙坦降压效应在18 h后逐渐减弱，夜间服药降压效应可持续24 h，更为重要的是，夜间服药的前8 h降压效应显著优于晨间服药的前8 h。综上，相比于晨间服药，夜间服用RAAS阻断剂有两大优势：(1)前段降压效应更强，更有利于降低夜间高血压，甚至降低清晨血压高峰；(2)降压效应的持续时间更长，有利于控制24 h平均血压。因此，对于夜间高血压患者，夜间服用RAAS阻断剂更为有效。

4.2.2 钙通道阻滞剂(CCBs) 部分临床试验证实晨间或夜间服用CCBs多数能有效降低全天血压，在降低夜间高血压、恢复昼夜血压节律方面无统计学差异。然而，一项纳入238名未经治疗的高血压患者的前瞻性试验显示夜间较晨间服用尼非地平缓释片能显著降低夜间高血压(-12.8/-7.8 mm Hg与-7.5/-5.1 mm Hg,P<0.008)，减少非杓型患者比例；同时，还能降低清晨血压高峰[29]。

4.2.3 褪黑素 褪黑素在调节夜间血压方面发挥着重要作用，部分临床研究建议服用外源性褪黑素来控制夜间血压。一项Meta分析结果表明，相比于常规剂型，夜间服用褪黑素控释剂能显著降低夜间血压(-6.1/-3.5 mm Hg与-0.3/-0.2 mm Hg，P<0.001)[30]。因此对于夜间血压升高、常规治疗未能显效的患者，夜间加服褪黑素控释剂不失为一良好选择。

4.2.4 β受体阻滞剂 β受体阻滞剂能有效抑制交感神经活性，晨起或夜间服用对夜间血压的影响相似。一项纳入173名高血压患者的前瞻性研究证实晨间或夜间服用奈必洛尔对日间、夜间、全天血压的作用相似，无统计学差异[31]。但Acelajado等[32]证实夜间服用奈必洛尔能显著降低患者睡醒前2 h的平均血压，这或许是夜间服用β受体阻滞剂的优势所在。

5 小结与展望

夜间高血压患病率较高，并且是心脑血管疾病、微量清蛋白尿的重要危险因素，已对居民的健康造成严重威胁。重视夜间高血压的防治工作对于保护居民健康，提高居民生活质量至关重要。因此，专科医生、社区医生均应该充分重视夜间高血压。服用至少一种夜间高血压降压药的患者心血管事件发生率、全因死亡率均显著降低。降低夜间血压、恢复昼夜血压节律，也能成为一种可操作、效果显著的治疗措施，具有重要的临床意义。但难题也依旧存在。首先，我国人口基数庞大，社区内夜间高血压患者人数众多，仅靠医院门诊的被动个体治疗难以进行夜间高血压防治工作，必须架起专科医院与社区卫生服务中心之间的桥梁。其次，各指南虽明确给出了夜间高血压的定义，但对于夜间血压是否也像现有血压控制目标一样，不同伴随疾病的患者是否应该确定不同的夜间血压控制目标，目前仍缺少相关论述。再者，目前时间治疗学研究表明，RAAS阻断剂、少数药物的控释/缓释剂能显著降低夜间血压，但对于有禁忌证的患者，还应该探讨其他有效的治疗方法。目前，控制夜间高血压减少心脑血管事件发生率的研究还较少，还需要更多前瞻性、多中心、长期随访的临床试验予以证实，其结果值得期待。

[1] Ohkubo T,Hozawa A,Yamaguchi J,et al.Prognostic significance of the nocturnal decline in blood pressure in individuals with and without high 24-h blood pressure:the Ohasama study[J].J Hypertens,2002,20(11):2183-2189.

[2]Ingelsson E,Bjorklund-Bodegard K,Lind L,et al.Diurnal blood pressure pattern and risk of congestive heart failure[J].JAMA,2006,295(24):2859-2866.

[3]Writing Group of 2010 Chinese Guidelines for the Management of Hypertension.2010 Chinese guidelines for the management of hypertension[J].Chinese Journal of Cardiology,2011,39(7):579-615.(in Chinese) 中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010[J].中华心血管病杂志,2011,39(7):579-615.

[4]Mancia G,Fagard R,Narkiewicz K,et al.2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension:the Task Force for themanagement of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC)[J].J Hypertens,2013,31(7):1281-1357.

[5]Banegas JR,Ruilope LM,de la Sierra A,et al.High prevalence of masked uncontrolled hypertension in people with treated hypertension[J].Eur Heart J，2014,35(46):3304-3312.

[6]Ogedegbe G,Spruill TM,Sarpong DF,et al.Correlates of isolated nocturnal hypertension and target organ damage in a population-based cohort of African Americans:the Jackson Heart Study[J].Am J Hypertens,2013,26(8):1011-1016.

[7]Li Y,Staessen JA,Lu L,et al.Is isolated nocturnal hypertension a novel clinical entity? Findings from a Chinese population study[J].Hypertension,2007,50(2):333-339.

[8]Yokota H,Imai Y,Tsuboko Y,et al.Nocturnal blood pressure pattern affects left ventricular remodeling and late gadolinium enhancement in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy[J].PLoS One,2013,8(6):e67825.

[9]Klarenbeek P,van Oostenbrugge RJ,Rouhl RP,et al.Higher ambulatory blood pressure relates to new cerebral microbleeds:2-year follow-up study in lacunar stroke patients[J].Stroke,2013,44(4):978-983.

[10]Oliveras A,Armario P,Martell-Clarós N,et al.Urinary albumin excretion is associated with nocturnal systolic blood pressure in resistant hypertensives[J].Hypertension,2011,57(3):556-560.

[11]Giordano U,Della Corte C,Cafiero G,et al.Association between nocturnal blood pressure dipping and insulinresistance in children affected by NAFLD[J].Eur J Pediatr，2014,173(11):1511-1518.

[12]Cassaglia PA,Hermes SM,Aicher SA,et al.Insulin acts in the arcuate nucleus to increase lumbar sympatheticnerve activity and baroreflex function in rats[J].J Physiol,2011,589(Pt 7):1643-1662.

[13]Straznicky NE,Grima MT,Sari CI,et al.A randomised controlled trial ofthe effects of pioglitazone treatment on sympathetic nervous system activity andcardiovascular function in obese subjects with metabolic syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab,2014,99(9):E1701-1707.

[14]Huan Y,Deloach S,Keith SW,et al.Aldosterone and aldosterone:renin ratio associations with insulinresistance and blood pressure in African Americans[J].J Am Soc Hypertens,2012,6(1):56-65.

[15]Kumagai E,Adachi H,Jacobs DR Jr,et al.Plasma aldosterone levels and development of insulin resistance:prospective study in a general population[J].Hypertension,2011,58(6):1043-1048.

[16]Hypertension Professional Committee of Chinese Medical Doctor Association,Sleep Apnea Group in Respiratory Branch of Chinese Academy of Medical Sciences.The clinical diagnosis and expert consensus on the obstructive sleep apneaassociated hypertension[J].Chinese Journal of Hypertension,2012,20(12):1119-1124.(in Chinese) 中国医师协会高血压专业委员会,中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组.阻塞性睡眠呼吸暂停相关性高血压临床诊断和治疗专家共识[J].中华高血压杂志,2012,20(12):1119-1124.

[17]Han RM,Li NF,Yan ZT,et al.Analysis of influencing factors on circadian blood pressure of hypertensive patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome[J].Chinese Journal of Cardiology,2013,41(9):751-755.

[18]Satoh M,Kikuya M,Ohkubo T,et al.Aldosterone-to-renin ratio and nocturnal blood pressure decline in a general population:the Ohasama study[J].J Hypertens,2011,29(10):1940-1947.

[19]Fukuda M,Kimura G.Salt sensitivity and nondippers in chronic kidney disease[J].Curr Hypertens Rep,2012,14(5):382-387.

[20]Obayashi K,Saeki K,Tone N,et al.Relationship between melatonin secretion and nighttime blood pressure in elderly individuals with and without antihypertensive treatment:a cross-sectional study of the HEIJO-KYO cohort[J].Hypertens Res，2014,37(10):908-913.

[21]Obayashi K,Saeki K,Iwamoto J,et al.Nocturnal urinary melatonin excretion is associated with non-dipper pattern in elderly hypertensives[J].Hypertens Res,2013,36(8):736-740.

[22]Martínez-García MA,Capote F,Campos-Rodríguez F,et al.Effect of CPAP on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea and resistant hypertension:the HIPARCO randomized clinical trial[J].JAMA,2013,310(22):2407-2415.

[23]Kayano H,Koba S,Matsui T,et al.Anxiety disorder is associated with nocturnal and early morning hypertension with or without morning surge:ambulatory blood pressure monitoring[J].Circ J,2012,76(7):1670-1677.

[24]Singh R,Sharma PK,Malviya R.Circadian cycle and chronotherapeutics:recent trend for the treatment of various biological disorders[J].Recent Pat Drug Deliv Formul,2012,6(1):80-91.

[25]Hermida RC,Ayala DE,Fernández JR,et al.Administration-time differences in effects of hypertension medications on ambulatory blood pressure regulation[J].ChronobiolInt,2013,30(1/2):280-314.

[26]Hermida RC,Ayala DE,Fernández JR,et al.Circadian rhythms in blood pressure regulation and optimization of hypertension treatment with ACE inhibitorand ARB medications[J].Am J Hypertens,2011,24(4):383-391.

[27]Hermida RC,Ayala DE.Chronotherapy with the angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril in essential hypertension:improved blood pressure control with bedtime dosing[J].Hypertension,2009,54(1):40-46.

[28]Hermida RC,Ayala DE,Chayán L,et al.Comparison of the efficacy of morning versus bedtime administration of 40 mg/day olmesartan in essential hypertension[J].J Clin Hypertens,2008,10(Suppl A):A22.

[29]Hermida RC,Ayala DE,Mojón A,et al.Reduction of morning blood pressure surge after treatment with nifedipine GITS at bedtime,but not upon awakening,in essential hypertension[J].Blood Press Monit,2009,14(4):152-159.

[30]Grossman E,Laudon M,Zisapel N.Effect of melatonin on nocturnal blood pressure:meta-analysis of randomized controlled trials[J].Vasc Health Risk Manag,2011,7:577-584.

[31]Hermida RC,Calvo C,Ayala DE,et al.Administration time-dependent effects of nebivolol on the diurnal/nocturnal blood pressure ratio in hypertensive patients[J].J Hypertens,2006,24(Suppl 4):S89.

[32]Acelajado MC,Pisoni R,Dudenbostel T,et al.Both morning and evening dosing of nebivolol reduces trough mean blood pressure surge in hypertensive patients[J].J Am Soc Hypertens,2012,6(1):66-72.

(本文编辑：赵跃翠)

(本刊编辑部整理)

Paying Attention to Nocturnal Hypertension and Choosing Therapeutic Regimens

WENJia,LIYing,YUANHong.

DepartmentofCardiology,theThirdHospitalofXiangya,CentralSouthUniversity,Changsha410013,China

Nocturnal hypertension (NH),with an average nighttime blood pressure ≥120/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)and a high prevalence,injures heart,brain and kidney more than daytime hypertension.There are a lot of factors leading to NH,but the main ones are insulin resistance,sleep apnea.Relevant clinical studies have proved that taking rennin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) blockade during night is one of the effective methods to reduce NH.This paper reviews the epidemiology,target organ damage,influencing factors and treatment of NH,to suggest GPs paying attention to NH and its influencing factors to choose reasonable therapeutic regimens.

Blood pressure determination；Hypertension；Root cause analysis；Combined modality therapy;Masked hypertension

国家自然科学基金资助项目(81273594)；“十二五”国家科技支撑计划课题(2012BAI37B05)——中国人群健康指标、亚健康状态评价及干预研究子课题；湖南省科学技术厅科技计划一般项目(2013TZ2014)；中南大学研究生自主探索创新基金项目(2014zzts375)——老年高血压合并肾损害优化降压方案研究

410013湖南省长沙市，中南大学湘雅三医院心内科(文佳，李莹，袁洪)；湖南省高血压研究中心(李莹，袁洪)

袁洪，410013湖南省长沙市，中南大学湘雅三医院心内科 湖南省高血压研究中心；E-mail：yuanhong01@vip.com.cn

R 544.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.08.002

2014-10-20；

2014-12-20)