心房颤动生物学标记物的研究进展

祁玉璟综述，郭雪娅审校

心房颤动生物学标记物的研究进展

祁玉璟综述，郭雪娅审校

心房颤动（房颤）是一种可发生在多种病理生理过程中的心律失常，在形态学和心电生理方面的改变相互促进其发生，且随着年龄的增加，神经体液的激活等引起 “心房重构”，使得房颤更易于发生及维持。既往的研究显示许多生物学因子在心血管事件的发生甚至死亡等方面有一定的预测作用。结合最新的研究进展，现将与房颤有关的生物学标记物从炎症因子、氧化应激、肾素—血管紧张素—醛固酮系统、血管内皮功能及附壁血栓形成、神经体液激素、遗传因素6个方面进行综述。

心房颤动；生物学标记物

心房颤动（房颤）是一种常见的心律失常。流行病学资料显示，60岁以上人群中患病率达到6%，80岁以上人群中房颤的患病率则达8%以上[1]。研究发现房颤患者发生卒中的风险是正常人的5倍，发生心力衰竭风险是正常人的3倍[1,2]，且独立于其他心血管病危险因素，死亡率是其他因素的两倍[3]。AFFIRM研究表明成功维持窦性心律的房颤患者，可以获得更长的生存期[4]。

房颤是一种可发生在多种病理生理过程中的心律失常,房性心动过速和房颤本身就缩短了心房的不应期，造成了心房收缩力的减低[5,6]。既往的研究显示许多生物学因子在心血管事件的发生甚至死亡等方面有一定的预测作用[7]。

结合最新的研究进展，现将与房颤有关的生物学标记物从炎症因子、氧化应激、肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）、血管内皮功能及附壁血栓、神经体液激素、遗传因素6个方面分别进行综述。

1 炎症因子

早期的临床观察中发现经体外循环术后的患者会发生与炎症反应相关的房颤，手术带来的炎症反应过程包括补体系统的激活和促炎细胞因子的释放[8]。在持续性和永久性的房颤电复律患者中发现，白细胞介素6（IL-6）及C反应蛋白（CRP）水平与房颤持续时间和左心房大小呈正相关性，与左心功能呈负相关[9]。GISSI试验[10]说明高敏C反应蛋白（hsCRP）与IL-6在电复律后复发房颤组与保持窦性心律组基线水平无显著性的统计学差异，在随访6个月的时间中，IL-6与CRP在房颤组升高，且hsCRP的升高与房颤持续时间相关。这说明hsCRP水平与房颤电复律后窦性心律的维持具有相关性。为了进一步确定hsCRP与房颤之间的关系，Marott等[11]经过CRP基因多态性检测，升高的hsCRP水平与房颤的风险增加呈显著相关性。然而,因CRP基因亚型不同使个体自身hsCRP水平升高却没有增加房颤的风险。进一步证实了炎症反应参与心房重构过程，且明确了以hsCRP及IL-6为代表的炎症因子，在房颤发生、发展及电复律后维持窦性心律的临床意义。

2 氧化应激

Mihm等[12]最早通过右心耳处取窦性心律及房颤心律心房肌细胞检测并比较与氧化应激密切相关的肌纤维肌酸激酶（MM-CK）含量，证实房颤过程中的心房机械和电重构有氧化应激作用的参与。血浆铜蓝蛋白是一种亚急性期反应蛋白，它通过使用循环中的铁分子作为自由基介导催化脂质过氧化作用[13]。在随访25年的人群队列研究中发现血浆铜蓝蛋白是和房颤发病率正相关的血浆蛋白[14]。同型半胱氨酸是另一种常用的与氧化应激有关的心血管生物学标记物，其血浆水平与脑卒中相关[15]。高同型半胱氨酸也是房颤脑卒中的危险因素[16,17]，在Shimano等[18]进行的临床对照试验表明，虽然房颤经射频消融术后维持窦性心律与复发两组间基线同型半胱氨酸含量无显著差异，但高水平的同型半胱氨酸与持续性房颤相关，且是房颤患者心力衰竭和缺血性卒中的危险因素。

3 肾素—血管紧张素—醛固酮系统

高血压与房颤有密切的联系，约一半以上的房颤患者合并高血压[19]。RAAS的激活是两者的共同基础。研究发现超声心动图检测到的左心室厚度和（或）左心房内径增加，房颤风险也增加，这在心电图与磁共振成像提示的心脏左心室肥厚增加房颤风险也得到证实[20]。Dixen等[21]进行了158例房颤患者为期2.6年的随访中，93例患者保持了窦性心律，研究结果说明，在持续性房颤的患者中，醛固酮水平升高。Zhang等[22]对26个随机对照试验进行了系统评价，结果表明血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）和血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）对于房颤的发生和复律后房颤的复发有明显的预防作用，预防效果在心力衰竭患者中更加明显。Li等[23]的研究也得出了相同的结论。因此在房颤患者中进行RAAS检查，对指导后续治疗有着非常重要的意义。

4 血管内皮功能及附壁血栓形成

早期的Famingham研究指出房颤可增加5倍的脑卒中发生率[24]，进一步研究发现，房颤占所有卒中原因中的20%～25%，房颤患者的抗血栓及降低收缩压等措施显著降低了房颤相关脑卒中的发病率[25]。Verdejo等[26]进行的一项针对144例体外循环心脏手术患者的研究表明，术后72 h保持窦性心律与发生房颤患者的血浆血管细胞黏附因子-1（VCAM-1）与可溶性血栓调节蛋白的基线水平在术后发展为房颤者显著升高，且左心耳VCAM-1表达与血浆VCAM-1水平无关，房颤是一种系统性的内皮功能损坏而不仅仅是心房组织的改变。可溶性血栓调节蛋白的升高与其他原因的脑卒中相比与心源性血栓性脑卒中有明显相关性[27]，口服抗凝药的房颤患者，电复律后可溶性血栓调节蛋白水平无升高。进一步证明了抗凝药物的应用对于房颤患者的潜在获益[28]。D-二聚体升高是纤维溶解蛋白酶亢进的一个标志，可以反映急性血栓形成事件。在Krarup等[29]的试验中发现， D-二聚体与卒中的发展、再发，急性卒中以及房颤无关。但在Marin等[30]对新发急性房颤进行电复律患者的临床观察发现在复律后30 d内可持续观察到内皮功能损害，急性房颤较慢性房颤相比D-二聚体浓度较高（P=0.038）。

5 神经体液激素

房颤与心力衰竭是相互促进的过程。在一项以门诊患者为调查对象的流行病学研究显示，心力衰竭患者中38%合并房颤，且分布与纽约心脏协会（NYHA）心功能分级相关[31]。Shin 等[32]发现在保持正常左心室射血分数的房颤患者氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平升高，在电复律保持窦性心律后水平降低，房颤复发后又会升高。Schnabel等[33]进行的队列研究发现，脑钠肽（BNP）和CRP对于房颤的发生有预测作用但其预测作用无叠加效果。这一结论与Smith等[34]同年发表的研究心力衰竭与房颤生物标记物的研究结论相一致。Dixen等[21]研究结果提示在持续房颤的患者中NT-proBNP和氨基末端心房钠尿肽前体（NT-proANP）水平均升高且NT-proBNP的升高与左心室射血分数的降低有相关性。血中NT-proBNP和心房钠尿肽前体中肽段（MR-proANP）明显降低，说明这两种生物学标记物与房颤复律后是否复发有显著相关性。且基线资料的NT-proBNP和MR-proANP升高是电复律后首次房颤复发的独立预测因素，NT-proBNP HR=1.24 （95%可信区间1.11～1.39），（P=0.0001），MR-proANP HR=1.15 （95%可信区间1.01～1.30）， （P=0.04）[35]。在口服抗凝剂的房颤患者中NT-proBNP仍然有全因死亡的预测作用[36]，可用于房颤患者临床危险分层。

6 遗传因素

房颤与遗传因素有着密切的关系。1997年，Brugada发现了房颤第一个基因座10q22-q24，但未能找到致病基因。Chen等[37]对房颤家系的基因研究首次发现了房颤致病基因KCNQ1，开启了学术界对心脏离子通道在房颤中的研究。房颤与多个基因的多态性有关，且不同离子通道基因之间的交互作用和环境对基因的表达水平影响非常复杂。目前按照房颤致病基因的通道类型可分为：钾离子通道基因KCNQ1、KCNJ2、KCNH2、KCNA5，钠离子通道基因SCN1B、SCN2B、SCN3B、SCN5A，钙离子通道基因KCNN3，缝隙链接蛋白基因GJA5、Connexin43，核孔蛋白基因NPPA、NUP155，以及非离子通道基因CYP11B2、eNOSG894T、ZFHX3等。Zhou等[38]利用基因芯片技术，发现较正常心脏相比房颤心脏中一些基因表达下调而另一些基因表达则上调。在目前临床医疗工作中，应用广泛的血浆生物学因子仍是重要的检测手段，相对于基因检测，其具有较强的可操作性且具有经济学意义。

对上述生物学因子的研究旨在进一步明确房颤与其他心血管疾病的相关性以及进一步的对房颤进行治疗及评估。根据房颤的发生机制推荐的上游治疗药物ACEIs和ARBs，醛固酮受体拮抗剂，他汀类，多不饱和脂肪酸[2]也需要相关的上述生物学标记物的检测更进一步的明确其有效性和安全性，以期为此种心律失常的治疗带来新的更有效的方法。

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2014-10-30）

（编辑：漆利萍）

甘肃省自然科学基金（1208RJZA218）

730030 甘肃省兰州市，兰州大学第二医院 心内科

祁玉璟 硕士研究生 研究方向为心内科心电生理 Email: qiyj12@lzu.edu.cn 通讯作者：郭雪娅 Email：guoxueya2006@126.com

R541

A

1000-3614（2015）08-0816-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.08.025