T淋巴细胞亚群在妊娠与复发性自然流产中作用及治疗研究进展①

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2015.11.027

T淋巴细胞亚群在妊娠与复发性自然流产中作用及治疗研究进展①

彭莉综述李霞②审校

(山东省肿瘤医院,济南250117)

中图分类号R392-3

文献标志码码A

文章编号号1000-484X(2015)11-1561-05

①本文为国家自然科学基金项目(No.81373670)、山东省自主创新成果转化专项(2013ZHZX2A0405)、山东省科技发展计划项目(No.2012GSF11840)、山东省自然科学基金项目(No.ZR2010HQ066)、山东省计生委项目[No.[2014]814、山东省中管局项目(2013-216，2013-218]，济南市科技明星计划项目(济科合字2012)。

②山东省医学科学院基础医学研究所肿瘤免疫与中药免疫重点实验室,济南250062。

作者简介：彭莉(1977年-)，女，主要从事中药免疫药理研究，E-mail:pengli216@126.com。

通讯作者及指导教师：李霞(1979年-)，女，博士，副研究员，硕士生导师，主要从事生殖免疫基础及临床基础研究，E-mail:786753868@qq.com。

胚胎携带父方的MHC单元型，相对于母体犹如同种异体移植，母胎免疫耐受是妊娠建立与维持的前提，机体免疫系统在其中发挥着复杂而精细的调控作用。T淋巴细胞是机体免疫调节的主体，主要包括辅助性T淋巴细胞(Th cell)及调节性T淋巴细胞(Treg)，在抵御外界病原体感染、维持机体内环境稳定过程中发挥着重要作用。随着生殖免疫学研究的不断深入，已证实不同T淋巴细胞亚群在诱导与维持母胎免疫耐受中发挥着不同作用，其亚群失衡将打破母胎免疫耐受状态，导致流产及其他妊娠相关疾病的发生。复发性自然流产(RSA)是指自然流产连续发生2次或2次以上，其发病率约为妊娠总数的3%～5%[1]。RSA发病原因复杂，除内分泌因素、解剖因素、染色体因素外，约80%病因不明，成为困扰育龄妇女生殖健康的难题，对其病因与防治的研究成为生殖医学领域的重点、热点与难点。T淋巴细胞在母胎免疫耐受中发挥着重要作用，其中T淋巴细胞亚群失衡在其发病中的作用日益受到关注。本文通过分析近15年国内外相关研究报道，探讨T淋巴细胞亚群在妊娠维持与丢失中的作用，以期进一步揭示RSA的发病机制，为临床诊断与防治提供科学依据。

1T淋巴细胞与正常妊娠

1.1辅助性T淋巴细胞辅助性T淋巴细胞(Th)根据其表面标志和功能特征可分为Th1/Th2/Th17亚群，分别产生特征性细胞因子，主导不同的免疫反应。Th细胞亚群之间相互调节，形成复杂而精细的调控网络，共同发挥其免疫调节功能。Th1亚群主要分泌白细胞介素2(IL-2)、IL-12、IFN-γ和肿瘤坏死因子α(TNF-α)等细胞因子，主要介导细胞免疫、炎性反应、迟发性超敏反应和急性排斥反应[2]；Th2亚群特征性分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等细胞因子，主要介导体液免疫，具有诱导免疫耐受的作用，有利于母胎免疫耐受的建立与维持[3]；Th17细胞主要分泌IL-17、IL22等促炎症因子[4]，在机体抗病原体感染中发挥着重要作用，其过量表达可造成机体炎症损伤[5]。Th1/Th2/Th17亚群间相互调节，形成复杂而精细的免疫调控网络，在机体抵抗病原体感染及维持机体内环境稳定中发挥着重要作用[6]。

1.2辅助性T淋巴细胞与正常妊娠研究发现，辅助性T细胞亚群分化状态与妊娠结局密切相关。正常妊娠表现为一种特殊的Th2偏移现象，当Th1型细胞因子过度表达时，将导致流产的发生[7]。在大量实验的基础上，Wegmann[8]首次提出妊娠是以Th2型细胞因子为主的生理现象。Makhseed等[9]利用流式细胞仪直接检测妊娠期妇女外周血单个核细胞(PBMC)中CD4+T细胞的亚群，结果表明正常妊娠晚期外周血中Th1细胞比例较未孕妇女明显下降，Th2细胞比例在孕早期即明显升高，孕中期Th1/Th2细胞比例明显下降。正常妊娠母胎界面 Th1/Th2型免疫平衡始终保持在最有利于维持妊娠的Th2型免疫偏倚状态，Th1/Th2细胞因子平衡向Th1型细胞因子偏移与复发性流产密切相关[10]。由此可见妊娠期母体通过复杂的免疫调节网络[11]，抑制Th1型细胞因子产生，促进Th2型细胞因子表达，进而诱导母胎免疫耐受状态。Th17细胞是新发现的T细胞亚群，对其在母胎免疫耐受中的作用逐渐受到重视。研究发现流产患者IL-17表达较正常人明显升高，提示Th17亚群可能在RSA中扮演了重要角色[12]。

1.3调节性T淋巴细胞(Treg)Treg是不同于Th1和Th2的具有调节功能的T细胞群体，其胞膜表面表达IL-2受体α链(CD25)、胞核中表达Foxp3转录因子，具有免疫调节功能，在诱导与维持机体免疫耐受中发挥着重要作用，其表达降低可导致移植排斥及多种自身性免疫疾病的发生[13]。根据Treg的来源不同可将其分为天然产生的自然Treg(nTreg)和诱导产生的调节Treg(iTreg)两类[14]。根据其表面标记、产生的细胞因子和作用机制的不同，Treg可分为CD4+CD25+Treg细胞、Tr1和Th3等多种亚型[15]。CD4+CD25+Treg细胞与Th2细胞均可使脱膜微环境呈免疫耐受状态而使得妊娠得以维持[16]。近年来研究发现，Treg是机体以主动方式获得和维持自身耐受的重要方式。Treg通过细胞-细胞间直接接触及分泌抑制性细胞因子等方式，抑制免疫效应细胞增殖与活化，在维持机体内环境稳定、诱导移植耐受中发挥重要作用。

1.4Treg与正常妊娠妊娠是特殊的免疫耐受状态，Treg在其中的作用成为研究的热点。研究发现Treg在妊娠免疫耐受中发挥了极其重要的作用，早期人类妊娠蜕膜中含有大量CD4+CD25+Treg，其数量或功能的异常将导致妊娠的丢失[17]。Treg与Th17细胞在分化途径上有相似之处，两者起源于共同的祖细胞，且分化过程都需要TGF-β。在TGF-β作用下，T细胞向Treg亚群分化，在IL-6与TGF-β共同作用下，T细胞向Th17亚群分化[18]。因此，Th17/Treg亚群的平衡状态在妊娠维持中的作用日益受到关注。我们前期研究亦证实，妊娠小鼠及妊娠妇女母胎界面Treg表达较未妊娠状态明显升高，Th17/Treg亚群向Treg偏移，证实Treg在母胎免疫耐受的建立与维持中发挥着重要作用[19，20]。

2T淋巴细胞亚群失衡与RSA

2.1Th亚群失衡与RSATh1/Th2/Th17亚群在正常妊娠建立与维持中发挥着重要作用，其亚群失衡状态可导致流产的发生。研究发现，RSA患者母胎界面Th1/Th2平衡向Th1偏移[21]。T-bet和GATA-3分别是Th1、Th2亚群分化特异性转录因子[22]，研究证实，RSA患者脱膜组织GATA-3 mRNA表达下降、T-bet mRNA 表达升高，且两者表达呈明显负相关[23]。Sehmsdorfd等[24]研究表明，在正常早孕妇女和自然流产患者外周血中Th1/Th2细胞因子蛋白表达水平无明显改变，但在脱膜组织中，自然流产患者的Th1型细胞因子水平明显升高，提示在外周血改变尚不明显时，局部的脱膜组织已发生明显的Th1/Th2偏移，进一步说明母胎界面Th1/Th2的细胞因子失衡与RSA有着密切关系。但在妊娠过程中并非Th1型细胞因子表达越低越好，也不是Th2型细胞因子含量越高越好，关键在于Th1/Th2型细胞因子之间的动态平衡[25]。Th17在分化过程中特异性地表达转录因子STAT3和核受体RORγt[26，27]。TGF-β和 IL-6首先启动Th17分化，随后Th17自分泌产生IL-21扩大分化规模、活化STAT3、诱导RORγt表达,IL-23则在分化后期维持Th17稳定分化成熟[28]。研究显示，正常妊娠中Treg亚群比例较未妊娠状态显著升高，Th17/Treg平衡向Treg偏移[29]；复发性流产模型动物及患者Th17亚群比例较正常妊娠升高，Treg亚群比例降低，Th17/Treg平衡向Th17偏移，提示Th17/Treg偏移在妊娠维持及流产发生中扮演了重要角色[30]。因此，妊娠时调节母体免疫耐受的机制不再局限于Th1/Th2模式，而是扩展为Th1/Th2/Th17/Treg模式[31]。

2.2Treg与RSATreg在免疫耐受中发挥着重要作用，Sasaki等[32]研究显示自然流产患者蜕膜Treg数量比正常妊娠人工流产患者显著降低，提示Treg在母胎免疫耐受诱导与维持中起重要作用。杨卉等[33]研究发现，正常早孕妇女蜕膜组织中CD4+CD25bright/CD4+比例较外周血显著增加，而RSA患者蜕膜组织中CD4+CD25bright/CD4+比例与外周血相比无显著增加，且RSA患者蜕膜组织中CD4+CD25bright/CD4+比例较正常早孕妇女明显降低，提示蜕膜局部CD4+CD25+Treg细胞的变化较外周血更加明显。在胚胎抗原的刺激下，Treg细胞优先募集或主要集中在母胎界面即蜕膜局部，一旦蜕膜组织中CD4+CD25+Treg细胞数量减少，母体就不能建立有效的母胎免疫耐受，从而使胚胎遭到免疫攻击而被母体排斥，导致流产的发生[34-36]。有研究通过流式细胞分析和酶联免疫吸附试验发现，RSA患者外周血中IL-17浓度及Th17细胞所占比例均显著高于正常孕早期和非孕期妇女，而Treg比率显著低于正常孕早期妇女，Th17/Treg比值明显高于正常孕早期和非孕期妇女，提示Th17/Treg亚群失衡参与了RSA的发生[37-39]。

3调节T淋巴细胞亚群平衡治疗RSA研究进展

T淋巴细胞亚群平衡在妊娠建立与维持中发挥着重要作用，其亚群失衡导致了RSA的发生。因此，靶向诱导T淋巴细胞亚群平衡介导母胎免疫耐受的方法成为目前临床研究的热点，并取得了较好疗效。

3.1西医治疗进展

3.1.1主动免疫治疗主动免疫治疗是采用淋巴细胞毒实验检测封闭抗体，应用丈夫或无关健康人外周血淋巴细胞行皮下免疫治疗。RSA患者存在Th1型细胞因子的过度表达，逆转Th1偏移可以治疗RSA。韩岚等[40]研究表明，淋巴细胞免疫治疗能够提高Th2型细胞因子及下调Th1因子，促使Th1/Th2的平衡,进一步诱导免疫耐受。周卫琴等[41]都通过对RSA患者进行淋巴细胞主动免疫治疗，观察其细胞因子的变化进一步表明了逆转RSA患者的Th1型细胞因子偏移，使其向Th2型细胞因子偏移，有助于RSA的治疗。通过淋巴细胞的免疫疗法能上调Th2型细胞因子，增强Th2型细胞因子的免疫应答，诱导RSA患者对胚胎抗原或夫源抗原产生免疫反应，刺激患者产生足够的封闭抗体，诱导Th2偏移，改变Th1/Th2细胞的平衡。RSA患者经过主动免疫治疗后妊娠成功者，其体内的Treg细胞较治疗前明显增加[42]。许园园等[43]研究结果表明主动免疫治疗可以提高外周血CD4+CD25+T细胞、CD4+CD25highT细胞水平，提示主动免疫治疗可能是通过提高外周血CD4+CD25+调节性T细胞及CD4+CD25highT淋巴细胞的表达来调控母胎界面免疫耐受的形成。因此深入研究T细胞亚群失衡的原因，寻找特异性逆转T细胞失衡的有效方法，有望成为治疗RSA的突破口。

3.1.2过继传输治疗过继传输治疗是指将体外激活的自体或异体免疫效应细胞输注给患者体内的治疗方法。治疗复发性流产是因为免疫球蛋白含有抗胎盘滋养层抗原的独特型抗体及抗独特型抗体，可用于自身抗独特型抗体产生不足的习惯性流产。陈巧儿等[44]用丙种球蛋白治疗原因不明性反复自然流产封闭抗体阴性患者，发现治疗后CD4+T细胞、 CD4+/CD8+比率有明显增高，CD8+T细胞明显下降，妊娠成功率明显升高。目前，尚未见过继转输Th2或Treg亚群治疗RSA的研究报道，分析主要与体内外环境改变导致转输细胞表型与功能不够稳定有关，其技术难点的突破将为RSA治疗带来良好的前景。

3.2中医药治疗进展中医无RSA病名，依据其症状归属于中医学“胎漏”、“胎动不安”、“滑胎”范畴。中医认为肾虚、气血虚弱、热扰冲任、瘀血内阻是本病的主要病因病机，而肾虚状态存在免疫调节机制的异常[45]。研究显示，中医药可通过调节患者的免疫功能达到治疗RSA的作用。李昆明等[46]研究证实补肾益气方可提高血清PRL、P水平和脱膜PRLR与PR的mRNA表达；上调Th2细胞因子表达、下调脱膜Th1细胞因子表达Th1/Th2比率，进而治疗RSA。常淑华等[45]研究发现安胎灵联合西药保胎能有效上调CD4+/CD8+比例，逆转Th1/Th2细胞因子平衡失衡，进而发挥治疗RSA作用。何冬梅等[47]研究发现补肾经典方剂寿胎丸能够通过干预RSA小鼠母胎界面STAT信号通路进而调节T细胞亚群分化，逆转T细胞亚群失衡状态，治疗RSA。田葱等[48]研究报道安胎种子丸可以调节T细胞因子的平衡，从而阻止胎儿免受免疫攻击，利于妊娠维持。以上研究为中药调节T细胞亚群平衡治疗RSA提供了实验依据，为中医药临床治疗提供了新的靶点与途径。

综上所述，T淋巴细胞亚群已由传统的Th1/Th2模式扩展为Th1/Th2/Th17/Treg模式，T细胞亚群平衡状态在妊娠建立与维持中发挥着重要作用，其亚群失衡参与了RSA的发生。靶向诱导T细胞亚群分化的方法为临床治疗提供了新的思路，并取得了初步疗效，具有良好的应用前景。然而，目前RSA发病过程中导致T细胞亚群失衡的始动因素尚未明确，进而限制了从根本上调节T细胞亚群方法的应用。药物或细胞过继转输逆转T细胞亚群失衡的方案治疗RSA虽然取得了一定疗效，但仍存在药物特异性差及细胞转输疗效不稳定、易导致感染等副作用。因此，深入探讨RSA发病过程中T细胞失衡的始动因素，将进一步阐释RSA发生时T细胞亚群失衡原因，为临床精确治疗提供有效的靶点与途径。

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[收稿2014-08-17修回2014-09-18]

(编辑倪鹏)