白介素-17A与白介素-17C在炎症性疾病中的研究进展

王静静　宋昕阳　钱友存

(中科院上海生命科学研究院健康科学研究所，上海200031)

[摘　要]　白介素-17(Interleukin-17，IL-17)家族细胞因子包括六个成员IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(也称IL-25)和IL-17F。IL-17家族细胞因子在机体的天然免疫和获得性免疫系统中均发挥着重要作用，该家族细胞因子可以促进机体抵抗多种病原体的感染，且与自身免疫病和肿瘤等疾病的发生发展密切相关。IL-17A及其受体的阻断性抗体在牛皮癣和类风湿性关节炎等自身免疫病的临床治疗试验中取得很好的疗效。目前，IL-17A的功能和作用机制研究得最为清楚。该家族另一个细胞因子IL-17C的研究最近也取得重要进展，研究发现，IL-17C在宿主抵抗肠道病原体感染以及肠道肿瘤发生过程中具有重要的生理病理功能，与IL-17A相比，IL-17C在这些疾病中的表达调控方式及其介导的作用机制均有其独特之处。本文将深入分析IL-17A与IL-17C的功能和作用机制及其异同，并总结以IL-17A信号通路为靶点的单克隆抗体药物在自身免疫疾病治疗的研究进展。

[关键词]　白介素-17家族；IL-17A；IL-17C；自身免疫病

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2015.11.001

·国家自然科学基金专题述评·

白介素-17A与白介素-17C在炎症性疾病中的研究进展

王静静宋昕阳钱友存

(中科院上海生命科学研究院健康科学研究所，上海200031)

[摘要]白介素-17(Interleukin-17，IL-17)家族细胞因子包括六个成员IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(也称IL-25)和IL-17F。IL-17家族细胞因子在机体的天然免疫和获得性免疫系统中均发挥着重要作用，该家族细胞因子可以促进机体抵抗多种病原体的感染，且与自身免疫病和肿瘤等疾病的发生发展密切相关。IL-17A及其受体的阻断性抗体在牛皮癣和类风湿性关节炎等自身免疫病的临床治疗试验中取得很好的疗效。目前，IL-17A的功能和作用机制研究得最为清楚。该家族另一个细胞因子IL-17C的研究最近也取得重要进展，研究发现，IL-17C在宿主抵抗肠道病原体感染以及肠道肿瘤发生过程中具有重要的生理病理功能，与IL-17A相比，IL-17C在这些疾病中的表达调控方式及其介导的作用机制均有其独特之处。本文将深入分析IL-17A与IL-17C的功能和作用机制及其异同，并总结以IL-17A信号通路为靶点的单克隆抗体药物在自身免疫疾病治疗的研究进展。

[关键词]白介素-17家族；IL-17A；IL-17C；自身免疫病

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2015.11.001

中图分类号R392.12

文献标志码码A

文章编号号1000-484X(2015)11-1441-07

王静静(1992年-)，中科院上海生命科学研究院健康科学研究所在读研究生。2013年本科毕业于华中科技大学生命科学与技术学院生物科学专业，同年进入中科院上海生科院健康所钱友存组攻读硕士学位。主要研究工作是白介素-17家族细胞因子在自身免疫病、肿瘤等疾病中的生理病理功能及其作用机制。

宋昕阳 (1985年-)，中科院上海生命科学研究院健康科学研究所博士。2007年本科毕业于中国药科大学生物技术专业，并于同年进入中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所钱友存研究组攻读博士学位，2014年获得理学博士学位。主要工作集中于研究阐明白介素-17家族成员在炎症性疾病中的功能和作用机制。已在Nature immunology，Immunity和Nature medicine等国际期刊发表研究论文及评述。

钱友存(1963年-)，中科院上海生命科学研究院健康科学研究所研究员，中科院“百人计划”入选者，在白介素-17家族细胞因子的功能机制研究中取得一系列研究进展，研究成果以通讯作者发表在Nat Med、Nat Immunol、Immunity等国际著名学术期刊上，受到国际同行专家在Nat Med、Nat Immunol、Immunity等期刊上的专评，在Nat Rev Immunol、Nat Immunol、Nat Med等期刊上的亮点评论，以及多次在Faculty of 1000上的点评。应邀在Nat Med上发表同行专家评论。多次在国际重要学术大会上做特邀报告。获国务院特殊津贴和中科院优秀研究生导师奖等荣誉。目前主持国家自然科学基金委重点项目等。

白介素-17(Interleukin-17，IL-17)家族细胞因子包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F六个成员，IL-17A在1993年首次被发现并克隆出来，利用同源性分析等生物信息学手段，该家族的其他成员也被陆续发现[1,2]。IL-17家族细胞因子通过与细胞表面的受体结合激活下游信号，发挥其生理或病理功能。IL-17家族的细胞因子受体通过同源性比对分析发现有IL-17RA(Receptor A)、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE五个成员[1]。其中IL-17A/F、IL-17C、IL-17E的特异性受体分别对应于IL-17RC、IL-17RE和IL-17RB，这些特异性受体与该家族的共享受体IL-17RA形成异源二聚体介导下游信号的传导，这些受体的基因缺失均会导致对应信号通路的阻断[3-6]。报道称IL-17B可与IL-17RB相互作用，提示IL-17RB可能是IL-17B的受体，但这一配对的生理或病理功能的遗传学证据尚未报道[7]。IL-17家族细胞因子尽管在基因和蛋白水平存在一定的同源性，但其细胞来源以及发挥的功能却不尽相同。其中IL-17A与IL-17F的同源性最高，它们的细胞来源与作用效应也最为相似。关于IL-17A通过促进多种细胞中细胞因子和趋化因子的表达，从而促进多种炎症性疾病的发生的研究已较为深入，IL-17A在多发性硬化、类风湿性关节炎、炎症性肠炎、银屑病等自身免疫病中的作用均有报道，同时IL-17A也可以通过诱导上述细胞因子和抗菌肽的表达来抵抗外源病原菌的入侵[8]。IL-17E的同源性最低，随后研究发现多种细胞包括上皮细胞、内皮细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、支气管巨噬细胞、小胶质细胞以及肥大细胞都可以在特定的条件下分泌IL-17E。IL-17E主要作用于Th2细胞等参与二型免疫反应的细胞类群促进二型免疫反应的发生[9]。目前相关IL-17B与IL-17D研究很少，其细胞来源、作用靶细胞和功能都不明确。IL-17C最近发现可由肠上皮细胞，肺上皮细胞，角质层细胞和内皮细胞中表达，并通过自分泌和旁分泌的方式作用于这些细胞，并促进它们表达细胞因子、趋化因子、抗菌肽和抗凋亡基因的表达，从而促进机体的抗感染天然免疫反应，也有研究发现白细胞也可以分泌IL-17C[5,10]。陆续研究发现IL-17C也可能参与肿瘤和自身免疫疾病的发生发展。本文将分析IL-17A与IL-17C细胞来源及其作用机制方面的异同，进一步了解IL-17家族细胞因子在自身免疫病中的作用机制，为相关疾病的治疗提供理论基础(图1)。并概述以IL-17A信号通路为靶点的单克隆抗体药物在自身免疫疾病治疗中的最新研究进展(图2)。

图1　IL-17A与IL-17C的细胞来源，信号通路与病理生理功能Fig.1　Cellular resouces,signal pathways,physiological and pathological function of IL-17A and IL-17CNote: IL-17A is mainly produced by Th17 and innate immune cells,while IL-17C is largely expressed by epithelial cells and keratinocytes.IL-17A and IL-17C respectively signal through IL-17RC and IL-17RE,which form heterodimers with IL-17RA.Both IL-17RC and IL-17RE are mainly expressed on epithelial cells.IL-17A and IL-17C can activate transcription factors as NF-κB by the adaptor function of Act1,increase the expression of cytokines and anti-peptites and promote the inflammatory responses,autoimmune diseases and host′s resistence to pathogen infection.IL-17A and IL-17C can both enhance tumor growth,respectively by promoting tumor cell proliferation and survival.

IL-17A主要由CD4+T细胞亚群Th17细胞分泌，最近研究发现细胞毒性CD8+T细胞(Tc17)、γδT细胞、自然杀伤T细胞(NKT-17)和B细胞，先天免疫细胞包括单核细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞和淋巴组织诱导样(Lti-like)细胞也可以在特定情况下产生IL-17A[11,12]。而IL-17C目前研究发现主要由上皮细胞产生[5,10]。 除此以外，IL-17A在Th17细胞中的表达主要受TGFβ、IL-6、IL-23、IL-21以及IL-1β等细胞因子和它们下游的核心转录因子RORC和STAT3的激活来调控，而在上皮细胞中，IL-17C的表达主要是由炎症因子如TNFα和IL-1β等诱导的NF-κB的激活来负责[13,14]。IL-17A与IL-17C均能作用于基质细胞如上皮细胞来激活NF-κB与MAPKs信号通路，且都需要衔接分子Act1的参与，但与IL-17C相比，IL-17A可以作用的细胞类群更为广泛，除了上皮细胞以外，它还可以作用于成纤维细胞、肌肉细胞、软骨细胞以及一些免疫细胞如巨噬细胞和嗜中性粒细胞等[15,16]。如前所述，IL-17A通过IL-17RA和IL-17RC受体复合物来传导下游信号，而IL-17C的信号转导主要通过IL-17RA和IL-17RE受体复合物来介导。IL-17A也被发现可以与TNFα协同作用来稳定TNFα诱导基因的mRNA稳定性[4,8，17]。IL-17C虽然也被报道可以和多种细胞因子如TNFα和IL-22协同诱导下游基因表达，但其是否通过稳定这些基因的mRNA水平来发挥作用仍需要进一步研究。IL-17A信号通路已被报道受到一些负调分子的调控，如与衔接分子Act1竞争性结合受体或TRAF6的TRAF3和TRAF4[18]。 去泛素化酶USP25和A20通过去除TRAF5 (USP25)与TRAF6(USP25和A20)上的泛素分子抑制IL-17A信号。蛋白酶体降解K48位泛素化的Act1也能抑制IL-17A信号，最新研究发现miR-23b也参与IL-17A信号通路的负向调节[19-22]。而IL-17C信号通路的负向调节目前还没有报道。

图2　阻断IL-17家族细胞因子信号通路治疗自身免疫病的单克隆抗体种类Fig.2　Monoclonal antibodies blocking IL-17 family cytok-ines′ signal pathways to heal autoimmune diseasesNote: Up to now,monocolonal antibodies blocking IL-17A includes Secukinumab,Ixekizumab,RG4934 and SCH-900117;RG7624 can block IL-17A and IL-17F;Brodalumab targets on IL-17RA.Ustekinumab,Briakinumab,Tildrakizumab,Guselkumab,AMG-139,LY-3074828 and BI-655066 prevent IL-23 signaling so that Th17 differentiation is supressed as well as the IL-17A/F production.

从功能上来说，虽然IL-17A与IL-17C的细胞来源不同，但由于它们可以作用于相同的细胞类群且介导的信号通路类似，两者均能促进宿主抵抗病原菌感染。IL-17A与IL-17C均能作用于肠道上皮细胞，促进肠道上皮细胞表达抗菌肽和炎症因子来抵抗病原菌如枸橼酸杆菌的感染[4,9]。IL-17A与IL-17C也能与IL-22发生协同作用来放大其抗感染的功能[4]。除了抵抗胞外菌感染以外，IL-17A参与机体抵抗真菌如白色念珠菌的感染[23]，IL-17A还能通过促进中性粒细胞的浸润从而促进机体抵抗肺部寄生虫的感染[24]。IL-17C在除胞外菌以外的病原体感染方面的作用有待进一步研究。除了作用于上皮细胞发挥其抵抗感染的功能以外，由于其受体表达谱的相对宽泛，IL-17A对感染过程中免疫细胞的发育也具有一定的作用。在白色念珠菌系统性感染模型中，IL-17A缺失导致功能性NK细胞发育缺陷，从而使得这些细胞不能产生GM-CSF来促进中性粒细胞杀伤真菌[25]。而IL-17C在除上皮细胞以外细胞的作用还有待研究。

IL-17A与IL-17C在肿瘤的发生发展方面的研究也有报道。在肠癌的发生发展中，尽管IL-17A与IL-17C均能促进肠癌的发生发展，但其作用机制不同。紊乱的肠道共生菌通过MyD88依赖的TLR受体通路直接作用于肠道上皮细胞，促进肠道上皮细胞产生IL-17C，IL-17C以自分泌和旁分泌的形式作用于发生癌化的肠上皮细胞，促进肠上皮细胞的存活从而增强肿瘤的抗凋亡能力[26]。而另一方面肠道共生菌会作用于肠道中多种细胞，诱导IL-6、IL-23和IL-1β等炎症因子的表达，从而促进Th17细胞的分化进而促进IL-17A的表达，IL-17A作用于癌化了的肠上皮细胞促进其增殖从而加速肿瘤的生长[26,27]。IL-17A在肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和胰腺癌中均具有促进肿瘤发生发展的作用，而IL-17C在其他肿瘤模型中的功能还鲜有研究[28-33]。

在关于自身免疫疾病的研究中，研究人员发现，银屑病人皮肤样本中IL-17C和IL-17A的表达都发生升高[34]，在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型中，IL-17C和IL-17A的表达也被上调，敲除IL-17C或IL-17RA能明显改善皮肤角质层的异常增生[35]。在炎症性肠炎病人肠道病理样本和小鼠DSS诱导的肠炎模型中IL-17A和IL-17C的表达都发生上调，IL-17A和IL-17C信号通路的缺失均会导致肠道炎症加重，研究发现这与IL-17A与IL-17C均能促进肠道壁的修复有关[4]。在模拟人关节炎的小鼠的CIA模型中，IL-17A和IL-17C也都发生上调，IL-17A可以通过促进多种炎性基因的表达来促进关节炎的发生发展，而IL-17C目前只被报道可以通过促进TNFα的产生从而促进关节炎发生[36]。在模拟多发性硬化症的EAE小鼠模型中，研究人员也发现中枢组织中可以检测到IL-17A和IL-17C的表达上调，研究发现IL-17A可以作用于中枢系统中多种细胞发生炎症反应来促进EAE的病理，而IL-17C主要是通过促进Th17细胞的活化表达IL-17A和IL-17F从而加重EAE的发生发展。IL-17A和IL-17C敲除小鼠的EAE病情均显著减轻[36]。由于IL-17A在自身免疫疾病方面的研究已较为深入，下文将着重介绍以IL-17A信号通路为靶标的治疗药物在自身免疫疾病治疗已取得的成果。

1多发性硬化(Multiple sclerosis，MS)

MS是一种慢性炎症性脱髓鞘中枢神经系统疾病，在青中年人中发病率较高，女性发病率是男性的两倍。MS的病理学机制包括炎症机制和脱髓鞘机制，能影响大脑中白质和灰质的结构与功能[37]。实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)是目前研究MS最常用的动物模型，能够模拟人MS的病理症状。在Th17细胞还没被发现时，Th细胞主要分成Th1细胞和Th2细胞两种类型[38]，研究发现在EAE的CNS中主要存在Th1细胞。过继转移特异性识别髓鞘抗原的Th1细胞能够诱导EAE发生，而Th2细胞没有相似的功能[39]。因此，当时认为Th1细胞是EAE的主要致病细胞。MS中Th1理论的另一个佐证来自于关于细胞因子IL-12的研究。IL-12主要是由抗原提呈细胞产生且该细胞因子是Th1分化过程的重要驱动因子，它是一个由p35和p40两个蛋白亚基组成的异源二聚体的细胞因子[40]。抗体阻断或者基因敲除p40亚基均能够抵抗EAE的发生。于是人们认为Th1细胞是EAE发病的主要致病细胞类型，然而进一步研究发现阻断p35亚基却不能阻断EAE的发病，而且Th1细胞分泌的发挥效应的重要细胞因子IFN-γ敲除小鼠其EAE病程也不能发生减缓。因此，Th1细胞介导EAE发生的理论受到质疑。

2005年，两个研究组同时发现并命名了一种新型CD4+的效应T细胞Th17细胞[41,42]。研究发现一个细胞因子IL-23是Th17细胞分化的重要细胞因子。而IL-12的p40亚基又恰恰是被IL-23共用的一个亚基，IL-23的另一个亚基是p19[43]。与Th1相似，过继转移髓鞘特异性Th17细胞能够诱导EAE的发生。Th17细胞分泌的特征性细胞因子IL-17A敲除小鼠或Th17细胞分化特异性细胞因子IL-23p19敲除小鼠的EAE症状减轻。Th17细胞还能通过分泌GM-CSF发挥作用，GM-CSF能够促进抗原递呈细胞产生更多的IL-23，从而形成一个正反馈调节促进EAE的发生[44]。细胞因子IL-23和Th17细胞的发现以及它们之间关系的阐明很好地弥补了Th1理论的缺陷，因此，目前认为Th17和Th1细胞可以共同促进EAE的发生发展且针对其中特异性细胞因子的药物开发也得以大大加速。诺华公司研制的重组的高选择性全人源化抗IL-17A单克隆抗体Secukinumab和雅培公司研发的抗IL-12/IL-23共享亚基p40抗体药物Briakinumab在MS治疗已进入二期临床试验阶段[12]。强生公司研发的抗IL-12/IL-23的p40亚基人源单克隆抗体药物Ustekinumab在MS治疗的二期临床研究已完成[12]。

2类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)

类风湿性关节炎是一种由慢性炎症反应导致关节变形并伴随疼痛的疾病，它还可能影响到除关节以外的其他器官。最先发现IL-17A可能与RA有关的线索是在RA病人的滑膜积液中IL-17A的含量比骨关节炎病人滑膜积液中的含量高[45]。滑膜积液里的IL-17A主要由迁移到滑膜处的T细胞表达，研究发现肥大细胞也可能是滑膜积液IL-17A的细胞来源[46]。IL-17A能与滑膜液里的其他炎症因子共同作用于关节里的单核细胞、树突状细胞、成纤维细胞、滑膜细胞以及软骨细胞[47]。 IL-17A与IL-1β协同作用于滑膜细胞促进其表达IL-6和LIF[48]。IL-17A还可以和TNFα或IL-1β协同作用促进CCL20的表达，CCL20能够促进记忆T细胞和未成熟DC细胞的招募从而加重关节处的炎症程度。IL-17A还能促进滑膜细胞表达基质金属蛋白酶MMP和胶原酶，直接对关节造成损伤[48]。

诺华公司研制人源化抗IL-17A单克隆抗体Secukinumab在RA的治疗已进行到三期临床研究。二期临床研究结果显示，Secukinumab在RA病人的安全性、容忍度、药物动力学和临床活性证明人体对Secukinumab的反应快速而且持久，与安慰剂对照相比，Secukinumab处理的RA病人症状明显减轻[49]。礼来公司研发的人源化抗IL-17A IgG4型单克隆抗体Ixekizumab在RA治疗研究也已进入临床二期阶段[49]。阿斯利康公司研发的阻断IL-17R的人源单克隆抗体Brodalumab也开始用于RA的治疗研究[50]。这些临床试验结果表明IL-17A及其介导的信号通路可能成为RA治疗的一个重要靶点。

3强直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis，AS)

强直性脊柱炎是一种影响脊柱的炎症性关节病。与类风湿性关节炎不同，AS主要由于炎症造成异位新骨增生导致关节僵硬。阻断TNFα能够控制炎症却不能减缓关节强直[51]。研究人员分析患者骶髂关节的病理样本检测到IL-17A的表达上调。研究发现该处IL-17A不是由T细胞而是由先天免疫细胞分泌，肥大细胞也可能参与其中[52,53]。诺华公司的Secukinumab在AS的治疗已进入三期临床研究阶段[54]。强生公司研发的抗IL-12/IL-23的p40亚基人源单克隆抗体药物Ustekinumab也已完成AS治疗的二期临床试验[12]。勃林格殷格翰公司研制的抗IL-23p19抗体药物BI 655066也已进入二期临床试验阶段[12]。

4银屑病(Psoriasis)与银屑病性关节炎(Psoriatic arthritis，PsA)

银屑病是一种常见的由皮肤角质细胞增生导致的炎症性疾病。过多的角质细胞形成银色鳞屑和干燥瘙痒的红色斑块。银屑病的受累器官除皮肤以外还有关节，即伴随发生的银屑病性关节炎。研究认为遗传因素、机体免疫系统和环境因素是银屑病的主要致病因素，它还涉及到淋巴细胞和中性粒细胞的浸润。与MS和RA相似，银屑病开始也被认为是由Th1介导的疾病，随着Th17细胞的发现和功能阐明，研究发现，在银屑病人皮肤病变位置富集Th17细胞，而且病变皮肤中的单核细胞和树突状细胞表达大量的IL-23促进Th17细胞的分化及IL-17A的产生[55]。临床研究表明30%的银屑病患者伴随着PsA症状[56]。研究发现在PsA小鼠模型中，关节滑膜组织和滑膜积液均有Th17细胞的富集[57]。PsA患者的成纤维样滑膜细胞的IL-17RA表达量明显高于其在非炎症的骨关节炎中的表达量[58]，表明IL-17A信号通路可能通过诱导炎症反应在PsA中发挥一定作用。

目前，通过阻断IL-17A信号通路的治疗方法在银屑病治疗方面已取得重大进展。阻断IL-17A信号通路的途径包括：抗体阻断IL-23通路降低IL-17A的表达和抗体阻断IL-17A或者IL-17RA直接阻断IL-17A信号传递三种类型，这些靶向策略在银屑病治疗方面均具有很好的疗效。美国FDA允许强生公司的Ustekinumab用于治疗银屑病和PsA。Ustekinumab在银屑病和PsA的治疗研究已进入三期临床实验阶段[54]。在银屑病的治疗中，通过银屑病面积和严重指数(Psoriasis area and severity index，PASI)来反应银屑病的症状强弱。Ustekinumab能够明显改善患者PASI反应率和患者的指甲疾病，患者生活质量明显提高[55]。此外，强生公司、默克公司以及阿斯利康公司分别研制的IL-23阻断抗体Guselkumab、Tildrakizumab和AMG139在银屑病治疗方面也都进入临床实验阶段[12,54]。诺华公司的抗IL-17A抗体Secukinumab在银屑病和PsA的治疗都已进入三期临床阶段，礼来公司研发的抗IL-17A的人源化抗体Ixekizumab在银屑病治疗方面也已进入二期临床，在PsA治疗已开始三期临床试验[54]。阿斯利康公司研发的阻断IL-17R的人源单克隆抗体Brodalumab在银屑病和PsA的治疗方面均已进入二期临床阶段[54]。通过阻断IL-17A信号通路治疗银屑病和PsA对于TNFα抗体治疗无效的病人尤为重要。因此，通过阻断IL-17A信号通路治疗银屑病和PsA有很好的应用前景。

5炎症性肠炎(Inflammatory bowel disea-se，IBD)

炎症性肠炎是胃肠道慢性炎症或者反复发作免疫反应的统称。最常见的IBD是溃疡性肠炎(Ulcerative colitis，UC)和Crohn氏病(Crohn’s disease，CD)。Crohn氏病影响整个消化道系统，而UC主要是大肠炎症。在UC和CD病人的肠道组织和血清中IL-17A的表达均明显增高〔59〕。IL-17A在IBD中的作用因不同的IBD小鼠模型而异。在IL-10缺失的自发结肠炎和TNBS诱导的炎症性肠炎中，阻断IL-17A能够缓解病情的发生[60,61]。然而在DSS诱导的炎症性肠炎和RAG1缺陷小鼠过继性输入CD45RBhiCD25-CD4+T细胞诱导的肠炎中，IL-17A缺失却使得症状加重[62,63]。目前关于这些矛盾的小鼠表型的解释认为IL-17A在肠道中发挥着促进炎症的作用，也发挥着保护肠道壁的作用，在不同的模型中IL-17A发挥效应有所侧重，故导致表型发生差异。也有可能不同来源小鼠肠道中的共生菌的差异对小鼠的表型产生影响。强生公司研发的抗IL-12/IL-23的p40亚基人源单克隆抗体药物Ustekinumab能够有效地治疗IBD，已完成三期临床试验研究[12]。而直接阻断IL-17A的Secukinumab则不能治疗IBD，直接阻断IL-17R的单克隆抗体药物甚至加重IBD的症状[12]。说明在肠炎发生过程中，IL-17A的表达水平需要维持在一定的稳态范围之内，其过高的表达可能加重炎症，过低或者缺失可能会导致肠道修复异常从而加重IBD的病情[12]。

IL-17家族成员IL-17A与IL-17C虽然细胞来源、调控方式与作用的受体不同，但能够共同促进肠道炎症和维持肠道壁的完整性，对病原体的清除作用也存在一定的相似性。在肠道肿瘤的发生发展中，IL-17A与IL-17C可以通过不同的方式促进肿瘤的生长。IL-17A与IL-17C在多种自身免疫疾病中均发现具有促进炎症反应的作用。以Th17细胞以及IL-17A信号通路为靶点的单克隆抗体药物在自身免疫疾病的治疗方面已经取得重大进展。而IL-17C在抗感染、自身免疫疾病和肿瘤中的研究才刚刚起步，以IL-17C为靶点的治疗方法在疾病治疗中的应用还需进一步研究。

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[收稿2015-03-17]

(编辑许四平)