胃食管反流病治疗进展*

陈健海，仲婕 综述；孔桂美，董小耘，朱海航，卜平 审校

胃食管反流病治疗进展*

陈健海，仲婕 综述；孔桂美，董小耘，朱海航，卜平 审校

（扬州大学临床医学院，江苏 扬州 225000）

胃食管反流病（GERD）一直以来以抑制胃酸分泌尤其是质子泵抑制剂的使用作为主要手段，但部分患者对其反应不佳或存在长期服药引起并发症的风险。目前基于恢复食管下括约肌功能的抗反流治疗得到了广泛重视和积极尝试，创立了手术、经口咽胃底折叠术（TF）、磁性括约肌扩张（MSA）、Stretta、食管下括约肌（LES）电刺激等一批新的治疗方式，可能成为GERD治疗的新方向，但其可行性及安全性评估尚未形成统一意见。

胃食管反流病；食管下括约肌；治疗

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是食管屏障功能减退，胃液反流入食管产生不适症状或并发症的一种慢性消化系统疾病。典型症状是烧心和反流，严重影响患者生活质量。GERD的病理机制是多因素的。其中，短暂性食管下括约肌松弛（transient lower esophageal sphincter relaxation，TLESR）是引起反流发生的首要原因。在GERD患者中，75.0%的反流事件是由TLESR引起的［1］。

1　药物治疗

目前GERD传统的治疗药物仍以H2受体拮抗剂及质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）为主。前者通过阻断胃壁细胞基底膜的H2受体，抑制胃酸分泌，从而减少胃内酸容量及反流的发生，其对基础胃酸分泌的抑制作用最强。因此，对以基础胃酸分泌为主的夜间胃酸分泌抑制作用最强，可有效减少GERD患者夜间酸突破的持续时间。然而，机体对H2受体拮抗剂可快速耐药，连续服用两周即可产生耐药，限制了其临床治疗效果。PPIs是目前GERD患者最佳的治疗药物，其作用于H+-K+-ATP酶，发挥强大而持久的抑制酸分泌作用，可显著缓解GERD相关症状，消除食管黏膜炎症，促进黏膜愈合，其治疗效果明显优于H2受体拮抗剂，可用于治疗反流性食管炎和Barrett食管等疾病。然而约20.0%～40.0%的GERD患者在服用PPIs后，烧心、反流等症状并未缓解，即使增加剂量或替换其他PPIs也不起作用。主要原因是不同的PPIs临床效果类似，无明显差异，并且PPIs并不改善食管下括约肌（lower esophageal sphincter，LES）功能，对非酸性的反流也无治疗作用。此外，GERD是慢性病，复发率高，患者需长期服用PPIs，增加剂量后更易出现骨质疏松、缺铁性贫血、高胃泌素血症、Barrett食管及食管腺癌等并发症［2-3］。海藻酸是从褐色水藻中提取的一种多聚糖醛酸，与胃酸相互作用形成泡沫凝胶，漂浮于胃内容物表面，形成一个相对的酸碱中性屏障，可达到中和餐后胃内容物的酸性，保护胃黏膜的作用。其起效快，效果好，持续时间长，优于PPIs 及H2受体拮抗剂，可作为PPIs治疗失败患者的替代治疗药物［4-5］。目前认为，LES松弛与GERD密切相关。LES受迷走神经节后神经元支配，包括兴奋性和抑制性神经元，前者释放乙酰胆碱，后者释放一氧化氮（nitrogen monoxide，NO）和血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP），分别引起LES的收缩与舒张。GERD患者，其兴奋性神经元被抑制，抑制性神经元兴奋，NO及VIP释放增加，导致LES松弛及反流发生［6］。其中，多种受体参与该反射机制的调节，主要包括：γ-氨基丁酸B（gamma-aminobutiric acid B，GABAB），代谢型谷氨酸受体5（metabotropic glutamate receptor 5，mGlucR5），大麻脂（Cannabinoid，CB），胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK），5-羟色氨酸4（5-hydroxytryptamine 4，5-HT4），这些成为GERD药物治疗的研究方向。实验研究表明，CB1受体拮抗剂—利莫那班及CCK受体拮抗剂—氯谷氨可明显减少TLESRs发生率，但因其巨大的副作用或者对病理性的反流无治疗作用，并不适用于临床［5］。高选择性5-HT4受体激动剂莫沙比利、Revexepride通过促进副交感胆碱能神经递质释放，促进LES收缩，增加LES张力，减少一过性食管下括约肌松弛；促进食管蠕动及胃排空，促进食管黏膜下腺体分泌，减少食管酸暴露，安全有效的控制反流症状［7-8］。另一款药物，巴氯芬及Lesogaberan，一种γ-氨基丁酸受体激动剂，可降低TLESR频率，减少反流发生及持续时间，且并不增加患者的不良反应［9］。由于GERD病理机制复杂，单一药物并不能完全控制症状，临床医师常联合运用PPIs及促动力药。然而，有研究表明，结合使用促动力药物与单一运用PPIs相比，治疗效果并无明显差异，且副作用更大［10］。

2　抗反流手术

随着腹腔镜技术的发展，腹腔镜下胃底折叠术（laparoscopic fundoplication，LF）已成功开展，其原理是将胃底包绕在食管下段，形成一个单向的瓣膜，且恢复了胃食管连接处功能，减少TLESR发生次数，以阻止反流发生。根据胃底是否完全包绕食管下段，可分为全胃底折叠术（Nissen LF）及部分胃底折叠术（Lind LF及Toupet LF）。研究表明，部分胃底折叠术对反流症状控制效果等同于全胃底折叠术，且副作用更小［11-12］。作为PPIs治疗的替代治疗方案，LF性价比更高。其短期、中期治疗效果显著。手术成功率达80.0%，术后3～5年内，绝大多数患者GERD症状明显改善或消失，术后也无需继续服用PPIs药物；术后并发症发生率约5.0%～20.0%，主要的并发症是吞咽困难、胃肠胀气等；复发率不超过15.0%［13-14］。然而患者长期治疗效果并不理想，LF术后10年，62.0%的患者烧心、反流等GERD症状再次出现，患者需长期服用PPIs或进行二次手术以控制症状，多出现严重并发症。因此，限制了该方法的临床应用，仅作为PPIs治疗失败或患者不愿耐受长期服药的痛苦的替代治疗方案。

3　经口咽胃底折叠术

依靠MUSETM装置，经口咽胃底折叠术（transoral fundoplication，TF）已成功开展。MUSETM由微型摄像机、内吻合器、超声探测仪等设备组成，可使操作者经口咽路径行抗反流手术，从而规避了传统手术带来的一系列并发症。它的作用原理是将内吻合器经口咽送入胃部，在视频及超声介导下，在胃食管连接处上端3 cm处将胃底部与食管进行吻合，通过模仿胃底折叠术，减少反流发生次数及发作程度，改善食管酸暴露［15］。ZACHERL等进行了一项研究，他们选取了来自全球6个地区的共66位GERD患者，对其进行了该操作，并进行了6个月的跟踪随访。结果显示，术后6个月，73.0%的患者GERDHRQL评分明显降低，55位患者不再需要PPIs抑制剂或者剂量明显减半，所有患者食管酸暴露时间明显减少。未发现纵隔积气、食管瘘等严重并发症，主要不适有胸痛、咽喉痛和打嗝等，无须临床干预［16］。HUNTER等将TF与PPIs治疗效果进行了对比分析，研究发现，TF组对反流症状的控制优于PPIs治疗组，尤其能够消除顽固性反流［17］。这说明该技术短期治疗效果安全有效，可明显改善GERD患者烧心等症状，减少或者停止药物治疗，但其长期治疗效果及安全性方面尚不明确。

4　磁性括约肌扩张

2012年3月，磁性括约肌扩张（magnetic sphincter augmentation，MSA）装置获得FDA批准通过。它由一串带有磁心的钛珠组成，之间用钛丝串联，形成一个灵活的、可扩张的环。腹腔镜下，可在不改变胃的解剖结构的前提下，将该磁性环植入到胃食管连接处，通过钛珠之间的磁性作用，增加LES压力，进而增强抗反流屏障以抑制反流［18］。SMITH等［19］对MSA早期治疗效果进行了评估，研究发现：92.0%的GERD患者对其症状控制满意，83.0%的患者，不再需要服用PPIs，患者生活质量评分恢复正常，且未发生装置移位及黏膜磨损等不良反应。LOUIE等评估对比了MSA与腹腔镜下尼式胃底折叠术（laparoscopic Nissen fundoplication，LNF）短期治疗效果，研究发现：MSA取得了与LNF相似的治疗效果，且不影响生理性的反流。因此，避免了LNF相关不良反应［20］。BONAVINA等［21］对其长期治疗效果进行了评估，该研究发现，患者总酸暴露时间明显减少，HRQL评分明显改善，约85.0%的患者不再需要服用PPIs，且无装置迁移及黏膜磨损。表明MSA治疗效果是长期有效的，其可以持久减少食管酸暴露，改善症状，避免PPIs药物服用。有学者对MSA进行了安全性评估，研究发现，该装置及移植技术是安全的，因其并未改变胃食管的解剖结构，副作用小，主要不良反应是吞咽困难。总之，MSA可有效减少GERD患者酸暴露，缓解烧心等典型症状，避免了PPIs药物治疗，提高患者生活质量。该装置作用持久，不会发生移位，不引起食管黏膜损害，且易于移除，是一项安全有效的治疗方法。

5　Stretta

Stretta是带有射频导管的内镜系统，射频管的一端有4根电极，可将电能转化为热能，从而使畸变组织消融。它作用于LES，降低LES松弛频率，增加LES基底部压力，降低胃食管连接处顺应性，增加胃食管连接处阻力以减少酸反流，减少食管酸暴露时间，使该类患者烧心等症状明显缓解。有一项评估患者治疗前后HRQL评分，发现组患者生活质量明显改善，且二次治疗效果优于单次治疗。同样的，有研究结果显示，Stretta术后，患者症状控制满意度达到了86.7%，相比于治疗前的31.1%，有了很大幅度提高，术前所有患者均需PPIs维持治疗，术后76.7%的患者不再服用或者仅在需要时才服用抑酸剂。多项临床实验均显示，Stretta能够快速控制患者症状，减少食管酸暴露时间，减少或停止了药物的使用，使患者生活质量大大提高。目前为止，全球超过15 000个患者接受了Stretta治疗，未见与该治疗相关的严重并发症发生，主要不适包括发热、胸痛等［22］。10年的跟踪随访显示，Stretta能够持续地改善患者症状，减少药物治疗，提高生活质量，且无远期并发症［23］。自2000年Stretta问世以来，大量的临床数据证实：Stretta是安全的，有显著的治疗效果，能持续控制患者症状，提高生活质量。

6　LES电刺激

LES电刺激可以增加LES压力，减轻GERD症状。电刺激分为两种，一种是短暂型电刺激，这个刺激维持30 min，有两种模式：高频低能型和低频高能型，前者刺激频率为20 Hz，根据患者LES压力不同，刺激电流在5～15 mA之间；后者刺激频率为6 cpm，电流为5 mA。RODRÍGUEZ等通过评估患者受刺激前后GERD症状及其LES压力变化情况发现，短暂性电刺激可增加LES压力，而不影响吞咽功能，且无心律失常等不良反应发生。另一种刺激是永久型刺激，在LES处植入一个20 Hz的刺激装置，根据患者的反流情况来裁定发出3～8 mA的刺激电流［24］。RODRÍGUEZ等对选择永久性电刺激GERD患者进行了两年的症状评估及食管pH监测，研究发现，患者胃食管反流症状和酸反流减轻，并且未见明显不良反应［24-25］。目前为止，LES电刺激被证明是一项安全有效的治疗方式。它通过刺激LES增加LES压力，改善LES功能，持续而明显的改善患者症状，提高生活质量，并且避免了药物治疗。因其并不影响生理性LES松弛，所以并无吞咽困难等不良反应发生。然而电刺激增加LES压力、改善LES功能的作用机制还是未知的，可能与电刺激促进LES局部兴奋性神经递质释放有关。

作为胃内容物反流引起的慢性病，PPIs为首的抑酸治疗仍是目前主要的治疗方式，然而其对顽固性反流及非酸性反流反应不佳，且存在长期服用引起并发症的风险，患者多不能耐受。腹腔镜下抗反流手术治疗虽可恢复LES功能，减少反流发生，但其改变了胃的解剖结构，多造成吞咽困难、胃肠胀气等严重并发症。有研究表明部分胃底折叠术可明显降低这类并发症的发生率，然而其是否具有普遍性尚未得知。经口部分胃底折叠术被证实是安全有效的，可消除顽固性反流症状，且未引起吞咽困难等严重不良反应，然而其长期效应仍不明确。MSA、stretta 和LES-EST是迄今为止被证实是安全有效的治疗方式，可长期控制反流症状，其恢复LES功能同时并不影响生理性LES松弛，避免了传统治疗方式带来的诸多并发症。有学者研究发现，反流入食管的胰蛋白酶，可激活蛋白酶激活受体2，引起LES收缩与松弛的双相反应，导致食管动力紊乱，其信号通路可能成为GERD治疗的研究方向［26］。

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（曾文军编辑）

·临床研究·

Recent progress in treatment of gastroesophageal reflux disease*

Jian-hai CHEN，Jie ZHONG，Gui-mei KONG，Xiao-yun DONG，Hai-hang ZHU，Ping BO
（Clinical Medical College of Yangzhou University，Yangzhou，Jiangsu 225000，P.R.China）

The inhibiting of gastric acid secretion，especially by the dosing of proton pump inhibitor is always the mainstay of treatment for Gastroesophageal reflux disease（GERD），however，some of the patients have poor responses or the risk of causing complications after a long-term dose.Currently，the anti-reflux treatment which is based on the functional restoration of the lower esophageal sphincter has been attended widely and attempted actively.A batch of new treatment modalities such as surgical operation，TF，MSA，Stretta and LES electrical stimulation have been founded，which may be a new therapeutic target for GERD，but their feasibility and safety evaluation have not yet reached a consensus.

gastroesophageal reflux disease；lower esophageal sphincter；treatment

R571

A

1007-1989（2015）10-1090-05

2015-05-04

国家自然科学基金（No：81173392）

卜平，E-mail：boping@yzu.edu.cn；Tel：0514-87978872