经颅直流电刺激治疗精神疾病研究现状☆

曾波涛王继军李春波

·综 述·

经颅直流电刺激治疗精神疾病研究现状☆

曾波涛*△王继军△李春波△

经颅直流电刺激 精神障碍

经颅直流电刺激（transcranial direct current stimula⁃tion，tDCS）作为一种非侵入性脑刺激技术在国外已经研究多年[1]，由于其对神经精神疾病的治疗作用以及在行为学领域的价值而重新成为研究的焦点之一[2]。本文对近期tDCS治疗精神疾病的研究进行综述，以期能为国内精神疾病的临床治疗与研究提供参考。

1 tDCS的可能机制和特点

1.1 tDCS的可能机制tDCS通过微弱电流在一段时间内持续作用于大脑皮层以增加（去极化）或降低（极化）皮层的兴奋性[3]。tDCS利用放置在头皮外相对较大的电极板将微弱的直流电（0.5～3 mA）导入颅内，其中一个电极必须放置在刺激目标脑区对应的头皮部位，另外一个电极可以放置在头部（如眶上部），也可以放置在颈部（如三角肌位置）。阳极的作用是激活目标脑区，而阴极的作用是抑制目标脑区，直流电的方向从阳极到达阴极，那么在tDCS刺激过程中，靠近阳极部位的脑区神经细胞出现去极化，而靠近阴极部位的脑区出现超极化，分别在不同部位增加或降低目标脑区的兴奋性[4]。

1.2 刺激模式tDCS通过两个电极设备实施，电极用盐水或者自来水浸透的明胶海绵包裹并固定在被试者的头皮部位。需要实验者控制的基本刺激指标包括电极大小、刺激强度、刺激时长、电极组合。一般用较大的电极（5 cm× 5 cm或5 cm×7 cm）维持低电流密度，电流强度一般设置在1～2 mA范围内，这种大电极小电流的模式可以把电流密度控制在24～29 μA/cm2[5]，tDCS刺激9～13 min，则后效应可以持续达1 h[3]。电极放置位置根据治疗的疾病不同而有所不同，在精神疾病研究中常为背外侧前额叶、颞叶、颞顶连接等[6]。

与重复经颅磁刺激（repeated transcranial magnetic stim⁃ulation，rTMS）相比，tDCS刺激强度要小得多，它从不会引起动作电位，而只能引起皮层或者神经网络兴奋性的改变，并且刺激后效应比rTMS持久。tDCS几乎不会引起不良反应，便于携带，设备价格比rTMS仪器低廉，更有助于在研究中设立伪刺激对照组。伪刺激组只进行2 min以内的电刺激，可引起真实刺激的皮肤感觉但不会产生后效应（研究发现tDCS刺激3 min后才会产生后效应）。这些优势促进了近年来tDCS研究的大量开展。根据目前tDCS的导引参数，tDCS作用于大脑皮质的运动区和非运动区，无论对于健康人还是神经精神疾病患者，其副作用都非常小。最常见的不良反应是电极板下轻微的针刺感和痒感，而tDCS刺激结束后，头痛、恶心、失眠的发生率很低，tDCS的不足主要是空间定位精度差，相对于需要刺激的目标脑区，刺激电极要大得多，一般为25～35 cm2，这是因为在电流渗入的过程中，一部分电流会随着头皮和颅骨扩散，只有部分电流到达大脑皮层，导致电极效率降低。也有研究显示刺激电极可以被更精确地定位[7]，由此也有机构开发出高精度经颅直流电刺激（high definition tDCS，HD-tDCS）[8]。

2 精神疾病的tDCS研究

2.1 抑郁障碍tDCS治疗抑郁障碍最早可以追溯到20世纪60年代，那时就有学者试图研究tDCS对抑郁症状和心境的影响。1964年Lippold等[9]报道tDCS刺激显著改变健康被试的心境，接受阳极刺激的被试心境提高，而接受阴极刺激的被试变得沉默和反应迟钝。此后几十年中，有关tDCS的研究不断进行，研究结果也各不相同，但是大多数阳性结果不具有可重复性。

进入21世纪以后，有假说认为大脑左半球功能减退而右半球过度激活是抑郁障碍的发病机制之一，且脑神经可塑性缺陷导致的长时程增强（long-term potentiation，LTP）在抑郁障碍发生中起重要作用[9]。因此近年许多tDCS研究致力于提高左背外侧前额叶（dorsolateral prefron⁃tal cortex，DLPFC）兴奋性和LTP样神经可塑性，和/或降低右DLPFC兴奋性[10]。目前tDCS常用的电极组合（即阳极置于左DLPFC，而阴极置于右DLPFC）被证明对减轻抑郁障碍的临床症状有效。Fregni等[11]进行的一项双盲伪刺激

对照研究表明，首发抑郁障碍患者连续刺激5 d取得明显的疗效；在另一项治疗抑郁障碍的双盲伪刺激对照研究中采用2 mA刺激电流，连续刺激15 d，疗效持续达1个月[12]。也有另两项双盲伪刺激对照研究认为阳极置于左DLPFC、阴极置于右DLPFC以改变左右DLPFC平衡的电极组合是无效的[13-14]，无效的原因可能是这两个研究中患者抑郁的程度较重以及长期服用苯二氮䓬类药物。

2013年发表的一项随机双盲伪刺激对照研究中，将120例患者随机分为tDCS组、舍曲林组、联合治疗组，tDCS模式为2 mA电流持续30 min，连续10 d，结果发现tDCS组疗效与舍曲林组无差异，联合治疗组显著优于单方法治疗组[15]。

除了首发抑郁障碍，tDCS还被用于难治性抑郁的治疗研究。Ferrucci等[16]招募14例难治性抑郁症的住院患者，tDCS治疗模式为2 mA电流，电极板面积32 cm2，阳极置于左DLPFC，阴极置于右DLPFC，每次20 min，每日2次，连续5 d，在治疗结束后，贝克抑郁量表和汉密尔顿抑郁量表评分减分率均大于30%，而且疗效持续至少4周。

2.2 精神分裂症用非侵入性脑刺激技术抑制左颞顶叶连接部位的兴奋性，以治疗精神病常见的幻听症状，是许多研究的目标。也有许多研究关注于增强左DLPFC的兴奋性来改善精神分裂症的阴性症状。Nawani等[17]2011年首次报道用tDCS治疗精神分裂症幻听症状有效的个案。该文用1 mA的直流电通过7 cm×5 cm的电极，阴极刺激Wernicke区，阳极放置在眶上部位作为参考电极，刺激15 min/d，连续10 d。治疗后临床评估发现患者幻听变化量表（hallucination change rating scale，HCRS）评分减少60%，刺激前后动脉自旋标记磁共振成像（arterial spin la⁃beling MRI，ASL-MRI）显示，相应部位的脑血流在刺激前后变化明显，疗效持续至少6周。Brunelin等[18]将36例精神分裂症患者分为刺激组和对照组，用1 mA的直流电通过7 cm×5 cm的电极，阴极放置在T3和P3中点（按照国际脑电图定位系统）以刺激颞顶连接，阳极放置在FP1和F3中点以刺激左DLPFC，刺激15 min/d，连续10 d。幻听症状减少31%，疗效持续至少3个月。

2013年Andrade等[19]报道1例用tDCS治疗难治性幻听的病例。该患者病程7年，治疗前社会功能完全丧失，开始用tDCS 2 mA电流每天一次治疗，取得明显效果后改用3 mA电流每天两次治疗，结果发现不仅幻听减少，而且社会功能、阴性症状、认知功能都有改善。Nawani等[17]研究发现tDCS治疗后患者Δ-N100波幅显著降低。尽管tDCS用于精神分裂症很有前景，但是目前仍不能总结出治疗精神分裂症的最佳tDCS模式。

2.3 焦虑谱系障碍神经影像学研究发现强迫症患者的皮层、皮层下某些脑区功能连接存在异常。Volpato等[20]在一例病例报告中用功能磁共振的方法发现患者脑半球间功能不平衡，即左半球过度激活而右半球激活不足。该研究用2 mA的直流电阴极刺激F3位置共20 min，阳极置于颈后，治疗后尽管患者恢复了左右脑半球的平衡，抑郁症状和焦虑症状明显改善，但是未能缓解强迫症状[20]。

2.4 痴呆Kuo等[8]报道tDCS可以改善健康人认知功能，由此推测tDCS可用于老年痴呆的治疗。阿尔茨海默病的病理基础是胆碱能、GABA能和谷氨酸能系统功能失调导致颞顶叶功能减退[21]，进而引起神经可塑性损害，导致脑区激活失调，从而引起认知功能缺陷。所以用tDCS改善神经可塑性进而减少认知能力下降，在理论上是一个有希望的治疗方法。在一项针对阿尔茨海默病患者的双盲伪刺激对照研究中，用阳极刺激1次左颞顶区即引起词语识别任务分数的提高，而阴极刺激左颞顶区得到了相反的结果[22]。另一项研究发现，1次tDCS阳极刺激左DLPFC可提高视觉认知记忆任务的分数[23]，接下来的研究发现双侧阳极刺激DLFC连续5 d，效果持续至少4周[24]。然而目前对于痴呆的tDCS研究还很有限，还未发现具有长期效果的tDCS刺激模式。

2.5 物质滥用与成瘾物质依赖治疗困难且复发率高，这与患者脑内犒赏通路过度增强有关，其中前额叶网络包括DLPFC起着重要作用。有研究用tDCS阳极刺激大麻成瘾者的左DLPFC，阴极刺激右DLPFC，发现被试对大麻的渴求显著减少[25]。也有研究发现tDCS可以降低酒精成瘾者的酒精渴求，以及吸烟成瘾者的吸烟渴求[26]。总之tDCS刺激DLPFC似乎能够降低物质依赖者的渴求行为，其可能的机制是tDCS打破了左右DLPFC之间犒赏通路的稳定平衡。当然，进一步探索tDCS干预成瘾的机制以发现治疗成瘾的有效模式，还需要大量深入的研究。

3 前景与展望

目前，tDCS在精神科主要用于抑郁焦虑障碍和精神分裂症谱系障碍的研究，在某些方面已经取得一定的成果，但是仍然存在很多不确定性。例如，关于tDCS的刺激部位和刺激模式有各自相应的支持证据，但尚未形成统一的标准。在clinicaltrials.gov网站上有多项围绕tDCS治疗精神分裂症的试验正在进行中，其中有三项研究致力于治疗精神分裂症的阴性症状和认知损害症状，有两项定位于干预精神分裂症的阳性和阴性症状，还有一项研究青少年期起病的精神分裂症。这些研究结果将提供更多tDCS治疗

精神分裂症的证据，并把tDCS的应用范围扩大到青少年患者。另外不少研究试图发现tDCS是否通过谷氨酸能和多巴胺能系统干预精神分裂症的机制[27]，这对于阐明tDCS改变大脑的神经可塑性机制尤其重要。

神经科学的进步依赖于多种科学方法的融合，近年来有不少学者通过联合rTMS与功能磁共振同步研究[28]，促进了非侵入性脑刺激技术引起神经可塑性改变的机制研究[29]。这为下一步进行tDCS与功能磁相共振结合的研究提供了新的思路，tDCS将有更广阔的研究和应用前景。

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R749.05(

2014-10-23）

A（责任编辑:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.04.014

☆ 国家临床重点专科建设资助项目（编号：OMA-MH,2011-873）；美国国立精神卫生研究院基金（编号：NIMH 1R21MH093294-01A1）；国家自然科学基金资助项目（编号：81261120410，81171267，81201043）；上海市自然科学基金资助项目（编号：11410708800，10411966400）

* 青岛市精神卫生中心临床心理科（青岛 266034）

△ 上海交通大学医学院附属精神卫生中心脑电影像眼动研究室