糖皮质激素与骨质疏松

郑云鹏 顾恒

糖皮质激素与骨质疏松

郑云鹏 顾恒

糖皮质激素因抗炎和免疫抑制作用在免疫性大疱病、变态反应性皮肤病、结缔组织病和血管炎等皮肤科疾病中广泛应用。长期系统应用糖皮质激素有一系列的不良反应，如类库欣综合征、神经症状、胰岛素抵抗、血压升高和骨质疏松等。糖皮质激素诱导的骨质疏松是最常见的继发性骨质疏松症的原因，有较高的发生率，且可导致骨折发生率增加。然而，对这一不良反应的预防和监测尚未引起临床医生足够的重视，有报道长期系统使用糖皮质激素的患者中不足三分之一接受骨密度监测或补充钙剂和维生素D。

一、流行病学

有文献报道，50岁以上普通人群中有3%曾经使用糖皮质激素治疗，80岁以上可达到5.2%［1］。在长期接受糖皮质激素治疗的患者中，骨质疏松发生率约为9%～40%［2］。在糖皮质激素治疗期间，骨丢失第1年为3%～5%，之后每年骨量降低0.5%～1%。

在长期使用糖皮质激素治疗的患者中，骨折发生率约为30% ～ 50%［3］，且没有性别差异［1］，即使在低剂量范围（泼尼松2.5～7.5 mg/d），骨折风险也随着每日剂量的增加而增加［4］。在糖皮质激素治疗3～6个月内，椎骨、髋骨、前臂骨折风险均明显增加，但停药后骨折的风险可逐渐降低和接近原来水平［5］。每日用量致骨折发生的风险比累积剂量影响更大［6］，地塞米松比泼尼松更易导致对骨的不良反应［7］。

虽然使用糖皮质激素可降低骨密度和增加骨折的风险，但在临床上并未引起足够的重视。在绝经后女性长期应用糖皮质激素的患者中，只有19%进行骨密度监测，且预防性治疗不足50%，而在50岁以下女性仅有6%监测［8］。但也有资料显示，糖皮质激素诱发的骨密度变化并不能完全提示骨折风险，治疗1年以上的患者，髋骨骨折的风险明显大于对照组，但骨密度却更高［9］。

二、发生机制

骨通过成骨细胞、骨细胞和破骨细胞之间的动态平衡维持骨量和骨质量。

1.对成骨细胞的影响：生理浓度的糖皮质激素对成骨细胞的生成是必要的。超生理浓度的糖皮质激素通过抑制骨合成代谢因子如胰岛素样生长因子1、骨形态基因蛋白和转化生长因子β，激活成骨细胞转录必需的因子β联蛋白和Runx2，进而减少成骨细胞的生成；成骨细胞和脂肪细胞来源于共同的骨髓间质干细胞，糖皮质激素可通过抑制活化蛋白1诱导骨髓间质干细胞向脂肪细胞分化，抑制向成骨细胞分化［10］；通过上调Bim和Fas/FasL使半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）调节的成骨细胞凋亡增加，也可通过Wnt信号通路抑制因子如dickkopf-1，干扰骨形态发生蛋白而抑制成骨细胞分化［11］。

2.对骨细胞的影响：糖皮质激素影响骨细胞-小管力学感受网络，导致网络活性下调，使骨细胞对周围的反应性下降，从而影响骨的功能、骨重塑和骨的结构；也可通过上调Bim和Fas/FasL使骨细胞的凋亡增多；骨细胞凋亡的增多也和血管内皮生长因子、血管生成、关节腔液减少相关［12］，最终影响骨的更新。

3.对破骨细胞的影响：糖皮质激素通过caspase-3使破骨细胞的寿命延长，抑制巨噬细胞集落刺激因子调节通路而影响破骨细胞的活性［13-14］；也可通过减少骨保护素基因转录需要的磷酸化c-Jun的蛋白而抑制骨保护素的产生，从而导致核因子κB受体活化因子配体/骨保护素比例增加，影响破骨细胞的数量，增加骨丢失［15］。

4.糖皮质激素对骨质疏松的间接影响：糖皮质激素可抑制钙在胃肠道和肾小管的吸收，可能诱发低钙血症和甲状旁腺功能亢进，影响骨矿化，骨量降低；但大部分长期口服糖皮质激素的患者中血清甲状旁腺激素水平在正常水平，继发性甲状旁腺机能亢进可能不是主要因素；可通过反馈抑制骨钙素和Ⅰ型胶原影响骨矿化［16］。糖皮质激素可致肌力下降，跌倒的风险增加致骨折的发生率升高［17］。

三、临床表现

早期无明显症状。当患者骨结构明显改变后可有腰背酸痛、骨痛、负重能力下降、活动受限和发生脆性骨折，常见骨折部位有椎体、髋部、骨盆、前臂和肋骨。也可出现椎体压缩性骨折、身材变矮，严重者可有脊柱和胸廓的畸形。

四、监测指标

骨密度是目前判断骨质疏松的有效指标。双能X线扫描法是目前公认的骨密度测定方法［18］，临床测量部位为第1～4腰椎和股骨颈。中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会2006年糖皮质激素性骨质疏松症诊疗指南建议糖皮质激素性骨质疏松症诊断标准为［19］：有使用糖皮质激素病史，骨密度检测T值≤-2.5和（或）发生脆性骨折。美国风湿病学会糖皮质激素诱导的骨质疏松防治共识建议，开始接受糖皮质激素治疗的患者，测量基础骨密度，以后每6个月复查1次；接受预防骨丢失者，每年复查1次。

定量计算机断层扫描应用于糖皮质激素诱导的骨质疏松患者的骨密度测定，可以通过骨形态扫描评估出更加准确的骨折相关风险。定量超声测定法、X线摄片等也有参考价值。2010年美国风湿病学会糖皮质激素诱导的骨质疏松共识建议，不能以骨密度测定作为唯一的预测骨折风险指标，而应综合分析。世界卫生组织骨折风险评估工具（fracture risk assessment tool）主要用于骨折发生风险的评估，根据评分分为低、中、高三种危险度，根据不同危险度进行防治［20］。

五、治疗方法

很多指南对骨质疏松开始药物干预的要求有不同，目前认为糖皮质激素使用无最小安全剂量，使用任何剂量的糖皮质激素均应给予最基础的治疗措施（补充钙与维生素D）［21］，但是大部分指南建议，服用泼尼松大于5～7.5 mg/d和3个月者，或有发生骨折风险时，给予双磷酸盐等药物干预［21-23］。

1.一般治疗：养成良好的生活习惯非常重要，包括避免吸烟和饮酒，保持正常体重，适度负重锻炼。临床上尽可能应用足以控制所患疾病的最小糖皮质激素剂量，病情控制后尽快减量，减少使用时间，最好采用局部用药。必要时考虑使用免疫抑制剂，如环磷酰胺、甲氨蝶呤、环孢素等，减少糖皮质激素用量。

2.钙和维生素D：糖皮质激素可减少肠道和肾脏对钙的吸收，并增加钙从尿液的排出，故建议增加钙的摄入,但单独补充钙剂不能有效预防糖皮质激素引起的骨量丢失，联合使用维生素D可以有效预防糖皮质激素诱发的骨质疏松［24］。2010年美国风湿病学会糖皮质激素诱导的骨质疏松防治共识中，无论使用多少剂量的糖皮质激素量和疗程的长短，在正常饮食摄入之外均应添加1.2～1.5 g/d的元素钙，同时需补充维生素 D［21］。

3.双磷酸盐药物：双磷酸盐类药物是骨质疏松患者的一线用药，可在早期抑制骨骼的再吸收而导致的骨重建率降低；降低骨细胞凋亡；被破骨细胞摄取，通过抑制皱褶边缘形成和破骨细胞活性，减少骨转换和骨丢失；含氮的双磷酸盐可以诱导破骨细胞的凋亡和抑制骨吸收［25］；可以减少和阻止脊椎和股骨近端的骨量丢失。Meta分析显示，阿仑膦酸钠增加患者腰椎和股骨颈的骨密度，且不良反应低［26］。双盲对照研究显示，绝经后应用糖皮质激素的女性，口服伊班膦酸钠可明显增加腰椎和髋关节骨密度［27］。

4.甲状旁腺激素：可通过促进肠道和肾小管的钙、磷吸收，并通过刺激骨转运而达到刺激骨形成的作用，从而增加骨量，促进骨合成代谢的增加。特立帕肽是重组人甲状旁腺激素，具有天然甲状旁腺激素N端34个氨基酸序列相同的结构，可与特异性高亲和性细胞表面受体结合而发挥生物学作用。研究显示，特立帕肽减少骨细胞的凋亡而增加骨量［28］。特立帕肽在预防骨丢失和减少骨折发生率方面比阿仑膦酸钠有更好的疗效［29］，但价格较贵限制了其应用。

5.降钙素类：为骨吸收抑制剂，可减少破骨细胞的数量和活性。对于糖皮质激素诱导的骨质疏松患者，可缓解骨痛和增加椎体骨密度，但不能改变影像学的表现。作为不能耐受二磷酸盐类治疗的二线药物，目前临床上常用的是鲑鱼降钙素。

6.其他治疗：硬骨素是骨细胞分泌的蛋白，在骨细胞表面结合LRP5/6和卷曲蛋白共同受体，可抑制经典Wnt信号通路，导致骨量下降［30］。有研究显示，在成年男性和绝经后女性，硬骨素的单克隆抗体可增加骨形成，可能是骨质疏松新的治疗方法［31］，其安全性需进一步观察。狄迪诺塞麦是一种RANK配体抑制剂，在随机双盲对照研究中，应用狄迪诺塞麦可提高椎骨和髋骨的骨密度［32］，可用于肾功能不全或不适合应用双磷酸盐或特里帕林的患者。有报道氟化钠可用于治疗本病，但是其循证医学证据不充分［33］。雌激素和睾酮替代治疗已不再被认可。

综上所述，糖皮质激素诱导的骨质疏松是最常见的继发性骨质疏松，增加骨折发生率。但没有得到临床医师及患者的足够重视。系统应用糖皮质激素增加成骨细胞和骨细胞的凋亡，破骨细胞的数量增加，致骨密度和骨强度下降。建议使用骨折风险评估工具来评估骨质疏松患者骨折的发生概率。双磷酸盐类药物是治疗骨质疏松的一线药物，可增加骨密度；特立帕肽可增加骨量，但价格较贵限制了其使用。

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2015年阿维A（方希）治疗特殊皮肤病病例征集擂台赛通知

阿维A（方希）是重庆华邦制药有限公司生产，治疗中重度银屑病、角化过度性皮肤病、难治疣等皮肤病，具有多种生物效应的药物。2013年版《中国银屑病治疗指南》中写到：方希适用于斑块状、红皮病性、脓疱性、关节病性银屑病。为更好服务于患者，促进皮肤科事业的发展，重庆华邦制药有限公司继续开展阿维A（方希）治疗特殊皮肤病病例征集擂台赛。

一、征稿范围和要求

范围：①方希治疗各种顽固性银屑病、各种角化性皮肤病、各种病毒疣及其他皮肤病；②方希治疗特殊银屑病（特殊部位、特殊人群、特殊形态）；③方希长期小剂量治疗银屑病。稿件要求：①参赛病例均未在国内外医学期刊上发表；②病例资料完整，包括疾病描述、体检、皮肤科检查、临床图片、病理图片（必要时提供）、诊断、治疗、讨论；③完整病例稿件包括，word文档和PPT文档各1份，PPT汇报时间不超过10 min。

二、活动细则

1.全国分7个大区（京津黑吉辽，鲁晋冀陕甘青，苏豫皖，粤闽琼，川渝云桂贵，湘鄂赣，浙沪及其余省）初选，每区收集的病例，由专家评选出前3名作者，共21名进入决赛。2015年10月左右进行病例演讲决赛。

2.奖励：①参与奖，对符合征集要求的第一作者，将获得由常建民教授签名的《色素增加性皮肤病》和《皮肤病简明图谱》书各一本；②各区前3名第一作者，资助参加2015年全国银屑病学习班；③决赛前3名，资助参加第十一届医师协会皮肤科年会。

3.征稿时间：2015年2月1日至9月25日。

4.投稿途径：将病例邮件发至fangxihuabang@126.com并写清联系人、单位和联系方式，邮件主题名：阿维A治疗特殊皮肤病病例征集擂台赛，对符合《中华皮肤科杂志》或《中国皮肤性病学杂志》要求的病例，推荐发表。

详情致电市场部023-67886926或向当地本公司医学支持人员咨询。重庆华邦制药有限公司保留对本次活动最终解释权。

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.07.024

210042南京，中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所

顾恒，Email：guheng@aliyun.com

2014-04-02）

（本文编辑：颜艳）