局部枸橼酸抗凝在心脏术后合并急性肾损伤进行连续性肾脏替代治疗中的应用

张友华 吕光宇 张磊 蔡天斌

广西壮族自治区柳州市人民医院重症医学科，广西柳州545006

局部枸橼酸抗凝在心脏术后合并急性肾损伤进行连续性肾脏替代治疗中的应用

张友华 吕光宇 张磊 蔡天斌

广西壮族自治区柳州市人民医院重症医学科，广西柳州545006

目的探讨局部枸橼酸抗凝在心脏术后合并急性肾损伤患者进行连续性肾脏替代治疗（CRRT）中的有效性和安全性。方法收集2012年7月～2014年11月柳州市人民医院心脏术后合并急性肾损伤进行床旁连续性肾脏替代治疗的患者42例。将患者分为局部枸橼酸抗凝组（RCA组，21例）和无抗凝剂组（21例）。对两组患者治疗前后血尿素氮、肌酐及滤器寿命进行比较；对两组患者组治疗结束后血液酸碱度（pH）、钠离子（Na+）、游离钙离子（iCa2+）、镁离子（Mg2+）及凝血功能进行比较。结果RCA组滤器寿命［（20.8±2.6）h］明显长于无抗凝剂组［（11.0±1.6）h］（P＜0.05）；两组CRRT均能有效降低血尿素氮及血肌酐水平（P＜0.05），但RCA组溶质清除效果优于无抗凝剂组（P＜0.05）；两组患者治疗后凝血酶原时间（PT）、活化的部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、凝血酶时间（TT）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但RCA组血小板较无抗凝剂组增高（P＜0.05）；两组患者治疗后iCa2+、Mg2+、pH值差异无统计学意义（P＞0.05）。结论局部枸橼酸抗凝应用于心脏术后并急性肾损伤患者的连续性肾脏替代治疗是一种安全有效的方法。

急性肾损伤；心脏术后；连续性肾脏替代治疗；枸橼酸抗凝

急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是心脏术后的常见并发症，可导致病死率增加［1］。积极治疗术后急性肾损伤，有利于改善心功能，减少其他并发症的发生，从而降低此类患者的病死率。连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）具有血流动力学稳定、溶质清除量大、可清除细胞因子和炎症介质等优点，而且能满足营养支持治疗，保持水、电解质、酸碱平衡以及纠正内环境紊乱，近年来广泛应用于肾脏替代治疗［1-2］。抗凝是保障CRRT顺利进行的基本条件之一。危重患者由于常存在凝血功能障碍，特别是对于外科术后早期患者，多采用局部抗凝技术。研究证实，局部枸橼酸抗凝（regional citrate anticoagulation，RCA）在CRRT中安全、有效［3］。本研究a在通过对比应用RCA与无抗凝剂技术对心脏术后合并急性肾损伤患者进行连续性肾脏替代治疗，评估其有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年7月～2014年11月广西壮族自治区柳州市人民医院心脏术后合并急性肾损伤并行床旁连续性血液透析治疗患者42例，符合纳入标准：①术前肾功能正常；②急性肾损伤按2012年《改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）临床实践指南：急性肾损伤》［4］的诊断标准；③患者发生AKI，首先予利尿、强心、扩血管等治疗，无缓解时立即开始CRRT。42例患者心脏手术方式包括：二尖瓣置换术7例，二尖瓣置换加三尖瓣成形术15例，主动脉瓣置换术9例，双瓣置换术11例；术前心功能分级：Ⅱ级16例，Ⅲ级19例，Ⅳ级7例。将患者分为RCA组和无抗凝剂组。RCA组21例，男9例，女12例，CRRT 28例次；无抗凝剂组21例，男6例，女15例，CRRT 45例次。本研经相关医学伦理委员会批准，所有患者和（或）患者家属均知情同意并签署知情同意书。两组患者性别、年龄、病程、心胸比及术前心功能比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法患者术后转入ICU后常规行机械通气（根据动脉血气调整呼吸机模式及呼吸机参数），使用血管活性药物维持循环稳定，病情平稳如符合拔管指征尽早拔除气管插管。CRRT治疗期间继续给予血管活性药物、静脉营养支持及预防抗感染等综合治疗。

1.2.2 血液净化方法本研究患者均采用连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）治疗模式；建立临时血管通路，选择股静脉置双腔导管，采用德国费森尤斯CRRT机，德国费森尤斯AV600S滤器，德国费森尤斯血液净化用管路，透析器前稀释方式输入置换液，滤器不重复使用，血流量150～200 mL/min。置换液速度1800～2000 mL/h，RCA组配置低钠、低碱基、无钙、无镁置换液，外周静脉持续微量泵输入硫酸镁维持体内镁离子浓度在正常范围。无抗凝剂组按常规配置换液，两组均根据动脉血气（丹麦雷度ABL80血气分析仪）、电解质（罗氏DDP/E702全自动生化分析仪）及时调整置换液配方。

1.2.3 抗凝方法RCA组：4%枸橼酸钠（四川南格尔生物医学股份有限公司，国药准字H20058913）于血透管路动脉端通过输液泵输入，开始输入速度180 mL/h，10%葡萄糖酸钙18～22 mL/h自管路静脉端微量泵输入。治疗过程中根据血清及滤器后iCa2+水平调整枸橼酸钠及葡萄糖酸钙输入速度。维持滤器后iCa2+0.2～0.4 mmol/L，血清iCa2+0.9～1.2 mmol/L。无抗凝剂组：治疗前常规冲洗滤器及管路，用生理盐水1000 mL加肝素钠50 mg循环预冲滤器及管路，保留30 min后用生理盐水将肝素冲净。CRRT过程中阻断动脉端血流每30分钟1次，用生理盐水100～200 mL从滤器前冲洗。当患者尿量达到0.5 mL/（kg·h）以上时，逐渐减少超滤量直至停机。

1.3 监测指标

行CRRT前后及治疗过程中，每30分钟记录呼吸、血压、心率、体温等生命体征。CRRT前后每4～6小时及RCA组CRRT过程中动脉端、静脉端留取标本检测凝血功能及血小板。检测方法：采取血标本1.8 mL加入含有0.2 mL抗凝剂（枸橼酸钠）的真空试管，使用法国STAGO/STAR全自动血凝仪检测凝血酶原时间（PT）、活化的部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、凝血酶时间（TT）；采取血标本2 mL加入含有乙二胺四醋酸二钾抗凝管中混匀，使用日本光电MEK-7222K全血细胞分析仪1 h内进行血小板计数。监测RCA组治疗前后Na+、iCa2+、Mg2+以及体外循环iCa2+、Mg2+、血液酸碱度（pH）；监测两组治疗前后血尿素氮、肌酐（罗氏DDP/E702全自动生化分析仪）变化及治疗时间。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0对数据进行分析，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组滤器寿命及治疗前后肌酐、尿素氮情况比较

两组治疗后与治疗前比较，尿素氮、肌酐均显著下降（P＜0.05）；治疗后RCA组尿素氮、肌酐低于无抗凝剂组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组滤器寿命及治疗前后肌酐、尿素氮情况比较

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与无抗凝剂组比较，△P＜0.05；RCA：局部枸橼酸抗凝

组别例数肌酐（μmol/L）尿素氮（mmol/L）滤器寿命（h）RCA组治疗前治疗后无抗凝剂组治疗前治疗后2120.8±2.6△303.2±29.0 140.1±20.5*△26.3±10.1 13.2±6.1*△2111.0±1.6 290.0±31.1 156.2±19.6*25.1±5.2 16.2±4.9*

2.2 两组患者治疗后各观察指标情况

两组患者治疗后iCa2+、Mg2+、血液pH值、PT、APTT、TT和FIB比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但RCA组PLT较无抗凝剂组升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

3 讨论

AKI作为心脏外科手术后常见的并发症，对患者预后有重要影响。研究发现，AKI的发病率随诊断标准及人群变化而不同，一般为5%～30%［5］，发病率差异大与原发病、手术方式以及不同国家和地区的医疗水平有关［6］。心脏手术体外循环时由于血液与循环管道和氧合器接触、缺血再灌注损伤及手术损伤等因素常导致术后炎性反应，严重时可发生多器官功能障碍综合征。术后可能存在水钠潴留、低心排血量、电解质和酸碱平衡紊乱，血流动力学不稳定，需要大量静脉营养及血管活性药物、机械通气及捕助循环支持等治疗［7-8］，因此早期行CRRT可减轻全身炎性反应，阻断患者病程向多器官功能障碍综合征方向发展，降低病死率［9］。目前认为，AKI的发生与患者预后有密切关系，即使短时间的肌酐变化也可能导致病死率增加［10-11］。因此心脏外科手术后AKI的早期诊断和治疗十分重要。在心脏手术后出现少尿的患者，如经补液、强心、利尿、扩血管后，尿量仍不能恢复，应及时予CRRT，以利于患者术后恢复。

表3 两组患者治疗后各观察指标情况

注：RCA：局部枸橼酸抗凝；pH：酸碱度；Na+：钠离子；iCa2+：游离钙离子；Mg2+：镁离子；PT：凝血酶原时间；APTT：活化的部分凝血活酶时间；FIB：纤维蛋白原；TT：凝血酶时间；PLT：血小板

组别iCa2+（mmol/L）Mg2+（mmol/L）PT（s）APTT（s）TT（s）FIB（g/L）PLT（×109/L）pH RCA组无抗凝剂组t值P值例数21 21 7.40±0.02 7.38±0.03 0.702 0.502 0.98±0.07 1.05±0.09 1.386 0.203 1.04±0.06 1.06±0.08 0.548 0.598 14.7±2.7 13.9±3.2 1.524 0.156 40.9±13.1 42.6±14.7 1.583 0.131 18.5±6.4 21.6±4.3 0.821 0.422 5.1±2.4 4.6±2.7 0.962 0.349 115.1±28.9 81.6±34.1 2.367 0.029

抗凝技术是保证连续性肾脏替代治疗顺利、有效进行的重要措施，也是CRRT面临的最主要的挑战之一。心脏术后特别是早期患者存在高危出血状况，传统的以肝素为基础的全身抗凝技术可能增加出血风险，应尽量避免。局部枸橼酸抗凝是一种新型的抗凝方式，具有简单、安全、有效等优势，已经开始应用于临床实践。2012年改善全球肾脏病整体预后组织（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）发布的急性肾损伤临床实践指南推荐RCA为有出血风险急性肾损伤患者CRRT的首选抗凝方法［4］。枸橼酸抗凝作为一种比较理想的抗凝方法其机制为：枸橼酸根与滤器血液中iCa2+络合，生成枸橼酸钙，使血液中的离子钙浓度明显减少，阻止凝血酶原转化为凝血酶，抑制凝血过程，从而达到抗凝目的；而在外周静脉血中通过补充足够的iCa2+，保证体内血液iCa2+浓度维持正常范围，可使体内凝血过程恢复正常，这样就能达到体外循环充分抗凝，而全身无抗凝作用［12］。对于有高危出血风险的患者，相对无肝素抗凝，局部枸橼酸抗凝滤器的开放性更好，治疗效果更佳，抗凝仅作用于体外循环部分，体内凝血功能不受影响，出血事件发生的发生率可降至最低。近期研究发现，局部枸橼酸抗凝滤器的使用寿命可明显延长［13-14］。本研究采用滤器前以恰当的血流速同枸橼酸输注比例，予密切监测并调控滤器后iCa2+浓度，使体外循环iCa2+浓度维持在0.25～0.40 mmol/L，抗凝效果满意，RCA组滤器使用寿命明显长于无抗凝剂组。滤器寿命的延长，意味着通过CRRT实现治疗目标的可能性也就越大，本组研究在肌酐、尿素氮清除效果的比较中RCA组明显优于无抗凝剂组。同时滤器寿命的延长也能够使血流动力学稳定保持更长时间，避免频繁更换管路在治疗起始和结束阶段造成的循环波动。此外滤器寿命延长也可以减少管路预冲、连接装配管路的次数，减少对于中心静脉管路的操作，从而就有降低与操作相关的中心静脉导管相关血流感染的可能。一项Meta分析结果显示，枸橼酸抗凝患者的感染率比肝素组明显降低［15］。

在枸橼酸抗凝过程中枸橼酸根可直接进入细胞内为三羧酸循环提供中间底物，而且本身可以提供3 kcal/g（0.59 kcal/mmol）的热量。此外，不同配方中含有的葡萄糖、乳酸分别能够提供0.73、0.33 kcal/mmol的能量。净能量获得取决于输入总量和CRRT清除量。这样的能量供给可能会补偿一部分在CRRT过程中丢失的氨基酸和多肽，因此当能量储存不足时，可能是比葡萄糖更为理想的供能物质［16-17］。枸橼酸钠除了络合血液中的Ca2+外，也会络合Mg2+。置换液中去除Mg2+，可以提高枸橼酸钠的抗凝效果，但需同时在管路静脉端补充Mg2+以保持体内Mg2+浓度在正常范围［18-19］。本研究中的置换液不含Mg2+，体外循环Mg2+水平确实较体内有下降，但是治疗过程中体内Mg2+并没有明显降低。局部枸橼酸抗凝目前使用较多的是枸橼酸钠，由于钠的摄入，且枸橼酸代谢后会产生碳酸氢根，易导致代谢紊乱。一项Meta分析显示，局部枸橼酸抗凝导致的代谢紊乱主要包括高钠血症、低钙血症和代谢性碱中毒［20］，因而需严密监测动脉血气、电解质。推荐CRRT开始时每2～4小时检测动脉血气分析、电解质和体外循环离子钙水平，以及早发现电解质和酸碱平衡紊乱，及时调整CRRT置换液处方，待其趋于稳定后可适当延长检测时间。本研究应用的置换液处方根据动脉血气、电解质及时调整，避免了高钠血症、低钙血症及代谢性碱中毒的发生。

综上所述，局部枸橼酸抗凝应用于心脏术后患者CRRT安全、有效、可行。对体内凝血功能无影响且并发症少，在合理监测动脉血气及电解质下，通过及时调整枸橼酸溶液、钙剂输入速度及置换液处方，可以避免电解质及代谢紊乱等并发症的发生。但由于收集病例数有限，尚需多中心前瞻、随机、对照研究来进一步评价局部枸橼酸抗凝应用于心脏术后并急性肾损伤患者实施CRRT治疗中的作用。

［1］Karkouti K，Wijeysundera DN，Yau TM，et al.Acute kidney injury after cardiac surgery：focus on modifiable risk factors［J］.Circulation，2009，119（4）：495-502.

［2］黄桔秀，朱慧民，金礼通.连续性肾脏替代疗法治疗感染性休克的效果观察［J］.中国急救复苏与灾害医学杂志，2012，7（4）：321-325.

［3］Tolwani A，Wille KM.Advances in continuous renal replacement therapy：citrate anticoagulation update［J］.Blood Purif，2012，34（2）：88-93.

［4］郭锦洲.改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）临床实践指南：急性肾损伤［J］.肾脏病与透析肾移植杂志，2013，22（1）：57-60.

［5］Rosner MH，Okusa MD.Acute kidney injury associated with cardiac surgery［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2006，1（1）：19-32.

［6］Heringlake M，Knappe M，Vargas HO，et al.Renal dysfunction according to the ADQI-RIFLE system and clinical practice patterns after cardiac surgery in Germany［J］. Minerva Anestesiol，2006，72（7-8）：645-654.

［7］Bellomo R，Raman J，Ronco C.Intensive care unit management of the critically ill patient with fluid overload after open heart surgery［J］.Cardiology，2001，96（3-4）：169-176.

［8］Sablotzki A，Dehne MG，Friedrich I，et al.Different expression of cytokines in survivors and non-survivors from MODS following cardiovascular surgery［J］.Eur J Med Res，2003，8（2）：71-76.

［9］Bent P，Tan HK，Bellomo R，et al.Early and intensive continuous hemofiltration for severe renal failure after cardiac surgery［J］.Ann Thorac Surg，2001，71（3）：832-837.

［10］Levy MM，Macias WL，Vincent JL，et al.Early changes in organ function predict eventual survival in severe sepsis［J］. Crit Care Med，2005，33（10）：2194-2201.

［11］Lassnigg A，Schmidlin D，Mouhieddine M，et al.Minimal changes of serum creatinine predict prognosis in patients after cardiothoracic surgery：a prospective cohort study［J］. J Am Soc Nephrol，2004，15（6）：1597-1605.

［12］杨松涛，赵娜，李斌，等.枸橼酸-葡萄糖抗凝溶液在高危出血患者实施连续性肾脏替代治疗中的应用［J］.中华肾脏病杂志，2014，30（6）：401-405.

［13］Tovey L，Dickie H，Gangi S，et al.Beyond the randomized clinical trial：citrate for continuous renal replacement therapy in clinical practice［J］.Nephron Clin Pract，2013，124（1-2）：119-123.

［14］Kalb R，Kram R，Morgera S，et al.Regional citrate anticoagulationforhighvolumecontinuousvenovenous hemodialysis in surgical patients with high bleeding risk［J］. Ther Apher Dial，2013，17（2）：202-212.

［15］杨楠，彭民，步怀恩，等.枸橼酸钠用于连续性血液净化抗凝治疗的Meta分析［J］.中华肾脏病杂志，2013，29（6）：460-462.

［16］王海涛，吴华.枸橼酸抗凝在连续性肾脏替代治疗中的应用［J］.中国血液净化，2013，12（12）：642-645.

［17］李成，陈齐国.局部枸橼酸抗凝在重症医学科连续性肾脏替代治疗中的应用［J］.中国医药导报，2014，11（4）：160-162，165.

［18］刘学斌，邹雪松，黄冬梅，等.两种抗凝剂对血小板的影响因素临床分析［J］.河北医学，2013，19（10）：1595-1597.

［19］Godden J，Spexarth F，Dahlgren M.Standardization of continuous renal-replacement therapy fluids using a commercial product［J］.Am J Health Syst Pharm，2012，69（9）：786-793.

［20］Zhang Z，Hongying N.Efficacy and safety of regional citrate anticoagulation in critically ill patients undergoing continuous renal replacement therapy［J］.Intensive Care Med，2012，38（1）：20-28.

Application of regional citrate anticoagulation on continuous renal replacement treating patients with acute kidney injury after cardiac surgery

ZHANG YouhuaLU GuangyuZHANG LeiCAI Tianbin
Department of Intensive Care Unit,the People's Hospital of Liuzhou City,Guangxi Zhuang Autonomous Region,Liuzhou545006,China

ObjectiveTo explore the effect and safety of regional citrate anticoagulation(RCA)on continuous renal replacement therapy(CRRT)for patients with acute kidney injury after cardiac surgery.MethodsFrom July 2012 to November 2014,in the People's Hospital of Liuzhou City,42 patients with acute kidney injury after cardiac surgery in CRRT were selected and divided into RCA group(21 cases)and no anticoagulant group(21 cases).Blood urea nitrogen,creatinine and filter life in two groups were compared before and after the treatment.Potential of hydrogen(pH), Na+,iCa2+,Mg2+and coagulation function in two groups were compared after the treatment.ResultsThe filter life in RCA group［(20.8±2.6)h］was longer than that in no anticoagulant group［(11.0±1.6)h］(P＜0.05).The blood urea nitrogen and creatilline were reduced in both groups(P＜0.05),the decrease of blood urea nitrogen and creatinine in RCA were significantly better than those in no anticoagulant group(P＜0.05).Compared with no anticoagulant group, there was no statistically significant difference of the PT,APTT,TT and FIB in RCA group(P＞0.05),but the platelet was increased(P＜0.05).There was no statistically significant difference in the iCa2+,Mg2+,pH between two groups after the treatment(P＞0.05).ConclusionRegional citrate anticoagulation is a safer and more effective method on continuous renal replacement treating patients with acute kidney injury after cardiac surgery.

Acute kidney injury;Cardiac surgery;Continuous renal replacement therapy;Citrate anticoagulation

R459.7［

］A［

］1673-7210（2015）04（a）-0103-04

2015-01-04本文编辑：苏畅）