针刺对2 型糖尿病的干预机制研究进展*

赵敬军

(中国中医科学院针灸研究所，北京100700)

2 型糖尿病(Type 2 diabetes，T2DM)，目前已成为严重影响人类身心健康的主要公共卫生问题和重大疾病，根据世界卫生组织《2014 全球非传染性疾病现状报告》显示，18 岁及以上男性10%肥胖，女性比例为14%。2013 年全世界有4200 万5 岁以下儿童肥胖，2014 年全球糖尿病流行率估计为10%。另据国家卫生部门调查显示，我国每天约新增3000 例，每年约增加120 万糖尿病患者，我国城镇糖尿病的患病率为11.6%，男性为13.3%，女性为10.6%。因此，代谢性疾病不仅对我国的国计民生产生了重大的负面影响。针灸治疗T2DM 具有确切疗效，但由于效应机制不明，难以为现代医学理论所接受。因此，阐明针灸治疗糖尿病的疗效及效应机制，对于进一步提高针灸治疗糖尿病的疗效具有重要意义。

1 针刺降糖机制研究

对早期2 型糖尿病模型大鼠进行电针干预，研究表明，电针疗法对于糖耐量受损阶段及早期2 型糖尿病模型大鼠的血糖有较好的调节作用。对低频电针单侧足三里降低糖尿病模型大鼠空腹血糖的即时效应的研究发现，低频电针单侧足三里对2 型糖尿病模型大鼠具有一定的降糖效应、且能有效控制高糖高脂饮食联合链脲佐菌素(STZ)诱导的T2DM 大鼠模型的病情发展，改善胰岛素敏感度及胰岛β 细胞的形态［1］;临床实践表明［2-5］，针刺对糖尿病患者的胰腺功能有着调节作用，对糖尿病本身的病变及其并发症均有较好的治疗作用，虽然临床疗效不一，但是针刺降糖的总有效率都在78%以上且其即刻降糖效应亦较为显著，降糖范围在0.2 ～1.5 mmol/L 之间［6］。赵凌艳等［7］研究表明，电针配合口服甲钴胺、依帕司他治疗2 型糖尿病周围神经病变疗效显著;进而表明耳迷走神经刺激对IGT 患者的干预存在治疗作用［8］，在电针刺激体穴后同样可以看到电针刺激对于IGT 患者的血糖调节［9-10］。

在机制研究方面，胥冰等［11］发现针刺联合中药能有效促进胰岛素分泌，发挥降血糖的功效，推测其机制可能与调节iNOS 的表达从而降低血清中NO 水平有关;王晓莉等［12］研究发现，骨髓间充质干细胞联合电针促进大鼠糖尿病周围神经病神经功能恢复作用优于单独治疗组，推测其机制可能与联合治疗协同促进NGF 和NT-3 等神经营养因子表达有关。梅志刚等［13］探讨了耳针降糖作用的中枢机制:耳甲电针能兴奋NTS 葡萄糖敏感神经元和胰岛素敏感神经元，耳针的降糖效应可能与调节上述神经元放电活动有关。耳针可能通过刺激耳廓上的神经，再通过丘脑交感-肾上腺和迷走胰岛素激素途径而促胰岛分泌胰岛素，也可能通过刺激耳廓迷走神经支，直接作用于胰岛β 细胞神经丛而起作用，而具体作用途径有待于进一步研究。

2 内源褪黑素与血糖相关性研究

在生理状态下，胰岛β 细胞因应高血糖，直接、迅速地分泌胰岛素。胰岛素分泌功能和血糖调节功能损害是T2DM 发生发展的必要条件。依赖胰岛α 细胞表面的MT1 和β 细胞表面的MT2，褪黑素能够促进胰高血糖素(Glucagon)和抑制胰岛素(Insulin)的分泌，参与调节糖代谢［14-16］。但如果敲除MT1，褪黑素对胰岛素分泌的影响也将消失［17-18］。可能由于MT1 的氨基端含有两个褪黑素结合位点，而MT2 只有1 个［19］，不同浓度的褪黑素对两类受体的作用也不同:生理(夜间)浓度的褪黑素能够浓度和时间依赖性地脱敏和内化MT2，且需要长达8 hr 复敏化;超生理浓度的褪黑素诱导的MT2 脱敏作用更为显著，需要长达24 h才能恢复到褪黑素作用前的敏感度［20］。但生理浓度的褪黑素长时间作用，对MT1 的数量、亲和性和敏感性都没有影响。在T2DM 患者，可能由于褪黑素分泌下降和褪黑素受体表达下调，胰岛素分泌失去抑制，出现高胰岛素血症，进而抑制胰岛素受体表达，导致胰岛素抵抗［21］。

糖尿病并发症发病的统一机制学说认为，在持续高糖状态下，线粒体活性氧生成增加可能是糖尿病各种并发症发生的中心环节，氧自由基生成增多导致的氧化应激是糖尿病微血管病变发生、发展的重要影响因素。众多研究显示糖尿病患者和动物模型体内均存在氧化应激加重、抗氧化防御体系机能下降、自由基清除下降。因此强抗氧化剂褪黑素对糖尿病的保护研究成为了近年来的研究热点。研究证实，褪黑素能够显著降低糖尿病时升高的氧化应激水平、增强抗氧化酶的活性［22］。

Peschke 等［23］研究表明糖尿病时血褪黑素水平下降，胰腺MLT 受体上调，提示褪黑素和胰岛素之间存在相互作用。有报道［24］显示褪黑素能增强胰岛素受体激酶活性和IRS-1 磷酸化，提示胰岛素和褪黑素的信号通道之间可能存在交叉应答，在2 型糖尿病褪黑素可能对抗与TNF-α 有关的胰岛素抵抗。

3 针刺对内源褪黑素分泌的影响

褪黑素(5-methoxy-N-acetyltryptamine，Melatonin，MLT)是一类主要由松果体分泌的激素，是光周期信息与脊椎动物中枢神经系统的媒介物质［25］，使诸多生理平衡的中枢昼夜调节成为可能。而另一方面，昼夜节律的变化又改变褪黑素的分泌。受褪黑素调节的生理功能，包括昼夜节律、视力、脑血管功能、生殖、能量摄入与平衡、体温、神经内分泌和神经免疫等［26-27］，内源性褪黑素主要调节昼夜节律。褪黑素受体(MTR)是由7 个跨膜亚单位组成的G-蛋白偶联受体，主要存在于中枢神经系统(CNS)，但外周也有分布。这些受体以高亲和性为特点，因此MTR 阳性细胞常处于持续激活状态［28］。褪黑素一型受体(MT1)表达主要位于视交叉上核(Suprachiasmatic nucleus，SCN)、小脑皮质、丘脑、海马和视网膜，而褪黑素二型受体(MT2)主要表达于视网膜［29］、海马和全脑［30-31］。褪黑素能够双向调节其自身受体的表达，既上调和下调，主要取决于组织所处的褪黑素的水平、作用时间、作用周期和细胞背景等［32］。

Nordio 等［33］在关于失眠的临床研究中评价了穴位按压设备对于失眠的疗效，获得的数据表明，穴位按压神门穴对失眠的控制是有效的，比安慰剂组很大程度上改善了睡眠质量，并减少在失眠症患者的焦虑水平。在治疗结束时获得的24 h 尿褪黑激素的代谢产物节律，神门穴按压治疗组比安慰剂组有较高的百分比。并认为这种疗效与褪黑素分泌相关。但是，在另一个奇穴按压对血清褪黑素、β 内啡肽、脑电双频指数和应激的相关研究［34］中，并没用发现奇穴按压对志愿者血清褪黑素、β 内啡肽有改变。Spence 等［35］做了针刺能增强夜间褪黑激素的分泌，减少失眠和焦虑的初步报告，研究结果与针灸舒缓作用的临床报告一致，提示针刺疗法可能对某些类别的焦虑症失眠患者价值。李忠仁等［36］研究了褪黑素(MLT)抗氧化作用介导的电针抗急性脑缺血再灌注损伤(CI-RI)效应，结论认为，电针可逆转由于脑缺血、缺氧再灌注所造成的脂质过氧化及自由基连锁反应，达到抗氧应激和脑保护作用，其中脑松果体内MLT 分泌增加及释放可能起着至关重要的作用。

4 讨论

目前针刺对于血糖的调节机制认识尚不十分清楚，耳-迷走反射学说认为，针刺耳迷走神经分布密集区兴奋了迷走神经耳支，加强了脑内与血糖调节相关神经核团细胞的放电，继而调节胰岛素的分泌来调节血糖，但定量的、动态的以及生化水平的研究尚未深入。对于2 型糖尿病的治疗，主要是饮食控制和运动治疗，对于血糖控制不理想者，给予口服西药或者胰岛素注射治疗，但是，西药治疗有引起低血糖、水肿、过敏反应甚至是肝肾损害可能，而针灸疗效确切且无明显副作用，因而作为治疗糖尿病的手段，正越来越受到重视。

但是当今已有的研究依然存在一些问题:首先，对于针刺降糖的基础研究在分子生物学、内分泌-免疫性和基因表达变化等方面研究较少;其次，虽然糖尿病模型鼠已经非常成熟，但是由于干预手段是针刺，因此需要采用更高级的灵长类模型动物作为研究载体;最后，在临床研究方面，目前主要集中在体针、药物以及体针结合药物的治疗，经皮迷走神经电刺激作为一种独特的治疗手段，正日趋被广泛研究和接受，但是依然缺乏稳定的实验干预手段，而且未见关于艾灸治疗T2DM 的相关临床研究。就研究方法而言，在研究过程中未对胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足进行分别研究，对于针刺的临床作用机制研究依然停留在较低层次，应该深入到分子生物学和基因表达水平开展研究。

针灸治疗T2DM 是祖国传统医学的宝贵经验和财富，具有确切疗效，不但可缓解糖尿病症状，减少并发症的发生，且疗法较多，取穴方便，操作简便，见效快，费用低，无毒副反应，所以在糖尿病的治疗中应用广泛，有一定的推广价值。但由于效应机制不明，难以为现代医学理论所接受。因此，阐明针灸治疗糖尿病的疗效及效应机制，将有助于祖国传统医学的世界性推广。

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