抗链球菌治疗寻常性银屑病的系统评价

刘芳 刘海波 谢其美 汪然 张敏 胡文星 曾梅华 桑红

抗链球菌治疗寻常性银屑病的系统评价

刘芳 刘海波 谢其美 汪然 张敏 胡文星 曾梅华 桑红

寻常性银屑病是银屑病最常见的类型，链球菌在其病因学中的作用逐渐被重视。已有研究证实，链球菌感染在慢性斑块状银屑病中发挥重要作用，给予利福平或者青霉素等药治疗能够缓解皮损［1］。另外，滴状银屑病和上呼吸道感染密切相关，链球菌咽喉部感染常先于或者同时发生于滴状银屑病发病期或加重期。然而有文献指出，抗链球菌治疗在缩短病程和患者获益方面并无优势［2-3］，甚至有教科书并不建议将抗链球菌治疗作为滴状银屑病的治疗手段之一［4］。近年来，有关链球菌治疗银屑病的研究陆续发表，我们对新近发表的研究文章中抗链球菌治疗银屑病的疗效及安全性进行系统评价。

一、资料与方法

1.纳入与排除标准：①所有相关的随机对照试验（RCT）；②交替使用每周中某一天进行分配隐藏或使用其他不可靠随机方法的某些半随机对照试验被排除；③某些随机试验文中提及是否伴有扁桃体炎或咽炎进行分组的亦被排除；④某些双盲试验提示可能是随机的临床研究，如果每组人群的基本特征相似则该研究被纳入。入选标准：入组儿童或成年人；临床诊断寻常性银屑病（包括斑块状、滴状）；排除标准：其他类型的银屑病，如红皮病型、关节病型、脓疱型及掌跖脓疱病等。

2.干预措施：①试验组抗链球菌治疗（包括抗生素或扁桃体切除）；②对照组为静脉或口服其他治疗银屑病的各种药物或安慰剂，如果对照组在治疗方案的基础上联合使用与试验组完全相同的治疗方案，如均联合使用某种局部治疗药物，则研究可被纳入。药物剂型、剂量及疗程不限。

3.结局指标：①用PASI评分或者其他半定量的量表评估病情改善或者加重情况；②自我评价或者医生评价银屑病严重度评分的改善情况；③患者自我满意度的改善以及生活质量的评价；④银屑病消退的时间；⑤复发以及复发后病情的严重程度。

4.检索策略：以 psoriasis，tonsillectomy，anti-bacterial agents为主题词，并联合使用自由词antibiotic*或tonsil*或Streptococc*检索Pubmed、Cochrane图书馆、EMbase数据库中所有相关的RCT。以“银屑病”和“链球菌”或“扁桃体”或“抗生素”或“青霉素”或“头孢”或“红霉素”或“利福平”为关键词检索中文期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文摘数据库（CBMdisc）和万方数据库中的RCT研究。根据发表研究的参考文献再次手工检索。另外，我们还与该领域专家Email联系，获取更多的研究信息以防遗漏文献。检索时间段截止为2014年10月。全部检索工作于2014年10月完成。

5.数据提取：由2位作者相互独立进行数据提取，内容包括：样本的入选标准；样本量和随机分配的方法及过程；研究对象的基本资料；治疗方案的实施策略；相关的结局指标和不良事件等。如提取的数据存在不一致或有疑义，则通过第3位作者共同协商解决，部分数据通过和原文通信作者联系或者通过研究中相关图表取得。

6.数据处理和可信性分析：①所有的数据均按照意向性分析（ITT）原则进行分析；②由于脱落数据在一定程度上反映了RCT的可信性，如果≥40%患者在研究中脱落，则该项研究的数据不可信，即不被纳入本研究。

7.纳入研究的质量评价：所有纳入文献的偏倚评价按照Cochrane图书馆推荐的“偏倚风险评估”工具，评价的项目包括：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。每个偏倚项目均按照Cochrane handbook发布的标准来评价，每个偏倚项目有3个水平，包括：不清楚（unclear risk）、低度偏倚（low risk）和高度偏倚（high risk）。

8.统计分析：利用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2统计软件做Meta分析。首先通过χ2检验确定各个研究间是否存在异质性，若P＞0.1，I2＜50%可认为多个研究间无明显异质性，选用固定效应模型和Mantel-Haenszel方法进行Meta分析；如P≤0.1或I2≥50%，则做敏感性分析，去除引起异质性的研究，如经分析后仍有异质性，则选用随机效应模型进行分析。本文中的结局指标为二分变量数据，采用相对危险度（relative risk,RR）或风险差异（relative difference,RD）为效应指标，连续性变量用MD（mean difference）为效应指标，统计检验方法为Z检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

二、结果

1.文献检索结果：通过上述数据库共检索到相关文献1 972篇，其中英文309篇、中文1 663篇，经去除重复文献，并阅读文题、摘要、正文，再排除不相关、文章类型不符、明显不合纳入要求、无法获得全文的文献，数据丢失＞40%的，最终经筛选纳入11篇RCT［2-3，5-13］，其中英文5篇，中文6篇。

2.纳入研究的基本特征：所纳入试验均为RCT，共758例患者。其中1篇研究为3组比较的RCT，1篇研究为4组比较的RCT。

3.疗效评价：

（1）抗链球菌治疗寻常性银屑病有效率的Meta分析：纳入11个研究，Meta分析结果显示，单独抗链球菌治疗和对照组比较，差异无统计学意义（P=0.18），抗链球菌联合其他治疗和对照组比较，差异无统计学意义（P=0.11）。对抗链球菌治疗疗程进行亚组分析，疗程≤2周，差异无统计学意义（P=0.49）；疗程2～4周，差异无统计学意义（P=0.28）；疗程＞4周，差异无统计学意义（P=0.06）。表明单独抗链球菌治疗或与其他方案联合治疗，在改善寻常性银屑病有效率方面并无优势，延长治疗疗程，抗链球菌治疗和对照组比较，在改善有效率方面亦无优势。

（2）扁桃体切除术治疗寻常性银屑病有效率的Meta分析：共纳入3个RCT，Meta分析结果显示扁桃体切除术和对照组比较，差异无统计学意义（P=0.48）。其中Thorleifsdottir等［6］研究显示，扁桃体切除术治疗有获益，但是对照组为空白对照，同时未对随机化及分配隐藏措施进行描述。

（3）抗生素治疗寻常性银屑病有效率的Meta分析：共纳入8个RCT，Meta分析结果显示，抗链球菌治疗组与对照组比较，差异无统计学意义（P=0.06），表明抗生素治疗并不能提高银屑病患者的有效率。其中有5个RCT报道抗生素治疗寻常性银屑病优于对照组，但干预措施及对照措施的选择差异均较大。Polat等［5］用红霉素联合外用糖皮质激素治疗寻常性银屑病与单独外用糖皮质激素组比较，虽然结果显示抗生素治疗有获益，但该研究为开放性研究，且样本量较小。Saxena等［7］比较了阿奇霉素和维生素C的疗效，虽然是阳性结果，但存在数据丢失过多（14%）、样本量小、未使用ITT分析等问题。其余3个RCT为中文文献［11-13］，质量评价较差，未对随机化及分配隐藏措施进行描述，且未说明是否施盲。

（4）抗链球菌治疗寻常性银屑病改善指标的Meta分析：共纳入11个RCT，Meta分析结果显示，在评价临床症状改善指标中，抗链球菌治疗和对照组比较，差异有统计学意义（P=0.006），表明抗链球菌治疗在改善寻常性银屑病症状方面优于对照组。

（5）寻常性银屑病分型亚组分析有效率的Meta分析：滴状银屑病纳入3个RCT，结果显示，抗链球菌治疗和对照组比较，差异无统计学意义（P=0.45）；斑块状银屑病纳入2个RCT，抗链球菌和对照组比较，差异无统计学意义（P= 0.30），表明无论滴状银屑病还是斑块状银屑病，抗链球菌治疗在改善有效率方面无优势。

（6）不良反应评价：纳入6个RCT，结果显示，抗链球菌组与对照组比较，差异无统计学意义（P=0.21）。徐刚等［11］研究中，罗红霉素联合他扎罗汀及哈西奈德乳膏出现水肿，烧灼感，疼痛感，瘙痒加重。Saxena等［7］研究中，阿奇霉素和维生素C治疗比较，出现恶心，轻度腹部不适。陈翔等［12］研究中，利福平联合阿维A治疗出现轻度头晕、皮肤瘙痒、恶心、上腹部不适。2个RCT分别描述口服红霉素及静脉用青霉素无不良反应。试验组及对照组分别失访4例及7例患者，但均未提及由于不良反应所致。

（7）复发评价：纳入2个RCT，结果显示抗链球菌和对照组比较，差异无统计学意义（P=0.003）。

三、讨论

银屑病是一种常见的慢性炎症性疾病，发病率为0.5%～ 2.5%［14］，严重影响患者心身健康。近年已有研究表现，链球菌感染可能触发银屑病，并加重或延长其病程［15］，有学者提出了“超抗原学说”，即链球菌携带的M蛋白可以作为超抗原非特异地刺激多数T细胞克隆活化增殖，而这些活化的T细胞在银屑病的发病中起到关键的作用［16-17］。鉴于链球菌感染在银屑病病因学的作用，临床医师利用扁桃体切除术或抗生素治疗伴有链球菌感染的银屑病患者，从而缓解甚至治愈银屑病。2012年，Thorleifsdottir等［6］将29例慢性斑块状银屑病患者进行扁桃体切除术随机对照试验，扁桃体切除组15例患者中13例PASI改善指数达到30%～90%，9例患者PASI改善指数达到50%，而未行任何治疗的对照组患者皮损无变化。研究结果显示，抗链球菌可以改善甚至治愈寻常性银屑病患者，但是阴性结果亦有报道。2008年，Dogan等［3］将23例β溶血性链球菌血清学检测或培养阳性的滴状银屑病患者随机分为3组，分别给予红霉素、苄星青霉素及空白治疗，3组患者在治疗2周后症状均未发生任何改善。因此，鉴于以上研究结果，明确抗链球菌治疗是否可以缓解或治愈银屑病特别是滴状银屑病显得尤为重要。近年，陆续有新的抗链球菌治疗银屑病的RCT发表，本研究共纳入11个RCT，进行抗链球菌治疗对比其他治疗Meta分析。结果表明：①抗链球菌（包括扁桃体切除术或抗生素）在治疗寻常性银屑病对比其他方案，具有一定的优越性，主要表现为在评价改善临床症状及控制复发中优于对照组；但是各研究组间异质性较大，表现为试验组干预措施及对照组治疗措施的差异较大，治疗疗程差异，部分研究质量评价较差，样本量小等缺陷；②亚组分析显示，无论是扁桃体切除术还是抗生素治疗寻常性银屑病，与对照组相比，在改善有效率方面差异无统计学意义。其中抗生素组中各个RCT的干预措施的选择及对照组治疗措施的选择，差异均较大，影响有效率的评价；单独抗链球菌治疗或者抗链球菌联合其他治疗方案，如，阿维A、丹参酮、复方氨肽素等，在改善有效率方面与对照组相比无优势；对抗链球菌疗程进一步亚组分析显示，随着疗程延长，抗链球菌治疗在皮损消退方面的疗效与对照组相比,差异无统计学意义；③对滴状银屑病及斑块状银屑病进行亚组分析，滴状纳入3个RCT，斑块状纳入2个RCT，结果显示，抗链球菌与对照组相比，在改善有效率方面均无优势。此外，仅Vincent等［2］和Dogan等［3］研究对抗溶血性链球菌O（ASO）滴度阳性或β溶血性链球菌培养阳性的人群进行随机分组研究抗链球菌治疗的效应，结果显示，抗链球菌治疗不能改善银屑病的症状。Saxena等［7］对入选的50例银屑病患者进行ASO滴度的血清学检测，仅有27例患者ASO＞200 IU/mL，未对两组患者ASO滴度阳性患者的临床症状改善进行比较。其他研究均未对ASO滴度进行测定。因此，目前暂不能确定在ASO阴性的银屑病患者中应用抗链球菌疗效；④在不良反应方面，抗链球菌治疗寻常性银屑病与对照组相比，差异无统计学意义，且多为联合用药所致。此外，我们对纳入的所有研究的质量按照Cochrane图书馆“偏倚风险评估”工具进行分析后发现，每个RCT在偏倚控制方面均存在一定的问题，表现为未对随机化及分配隐藏措施进行描述，且未说明是否施盲，存在数据丢失过多，未使用ITT分析等，均影响有效率的评价，而这些偏倚对最终结果的影响无办法确定。

抗链球菌治疗在寻常性银屑病治疗中的作用和意义尚需更加严谨的临床研究来证实。ASO阳性是否是支持抗链球菌治疗寻常性银屑病特别是滴状银屑病的标志，这些问题亟待在特定的人群中设计临床研究来证实，以避免临床中滥用抗生素。

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10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.09.026

中国博士后科学基金（2015T81134）

210002南京军区南京总医院皮肤科（刘芳、刘海波、谢其美、张敏、胡文星、曾梅华、桑红）；解放军浙江省舟山警备区（汪然）

桑红，Email：shzwqzsl@163.com

2014-12-16）

（本文编辑：吴晓初）