增强经颅多普勒诊断右向左分流两种造影剂的对比

郝娜，刘亢丁，郭珍妮，吴秀娟，杨弋，邢英琦

近年来研究发现心脏右向左分流（rightto-left shunt，RLS）与不明原因的卒中[1]、偏头痛[2]及减压病[3]等疾病有显著的相关性。目前认为经食管心脏超声（transesophageal echocardiography，c-TEE）是诊断右向左分流的金标准。但c-TEE具有有创、耐受性差、费用高及Valsalva动作（Valsalva manoeuvre，VM）完成受限等缺点。而增强经颅多普勒超声（contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD）因具有无创、耐受性好、可行性强、可重复、价格低廉及安全性好等优点，则成为诊断RLS的一种具有高敏感性、高特异性的间接检查手段，而备受关注。

c-TCD检查心脏RLS可以通过使用不同的造影剂和不同的操作来诊断，因此关于微泡（microbubble，MB）数目、诊断的时间窗及第1个MB出现的时间尚无统一的标准。本研究将对比生理盐水-气体混合液与混血-生理盐水-气体混合液2种造影剂诊断RLS的差异。研究的重点旨在发现一种操作简单、具有高度敏感性及特异性的检查方式。

1 对象与方法

1.1 对象 收集2012年11月～2013年2月吉林大学第一医院神经内科-头颈血管超声中心行c-TCD检查的患者330例，其中女性218例（66.1%），男性112例（33.9%），平均年龄（35±11.7）岁。头晕患者12例，肢体活动不灵患者2例，失眠患者1例，其余患者均表现为不同程度的头痛。本研究除外颅内出血、先天性心脏病、已知肺动静脉分流、严重认知障碍等或其他疾病而不能进行VM的患者、无法耐受及配合而不能完成检查的患者。本研究获得吉林大学第一医院伦理委员会批准。所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 c-TCD操作过程 检查均采用DWL Multi-DopX4型TCD检测仪（DWL，Sipplingen，德国）。患者均取仰卧位，利用TCD监测左侧大脑中动脉的血流速度，同时于患者肘前静脉留置1枚18号针头，通过三通管连接2个10 ml的注射器，造影剂是由9 ml激活盐水混合1 ml空气或9 ml激活盐水、1滴患者新鲜血液混合而成，2个注射器中的造影剂混合30次后快速经肘前静脉注入。所有患者均进行如下操作：具体操作9 ml生理盐水混合1 ml空气不伴VM；9 ml生理盐水混合1 ml空气伴VM；9 ml生理盐水、1滴患者新鲜血液混合1 ml空气不伴VM；9 ml生理盐水、1滴患者新鲜血液混合1 ml空气伴VM。在造影剂注入5 s时，嘱患者快速深吸气后屏气，10 s后呼气。通过多普勒血流速度曲线判断VM是否达标。c-TCD操作者为经过专业训练的神经内科医生，由2位超声专家（双盲）计算VM 20 s后的（microbubble，MB）数目，并记录大脑中动脉MB出现的时间，取2位专家数据的平均值。MB的定义：形态、声音（尖锐的哨音）、短时程、高强度。本研究中应用M-模式来观察MB以提高RLS的诊断。MB数目的分级如下[2]：阴性（0 MB）），小量（1≤MB≤10），中量（10＜MB≤25），大量（＞25 MB）分流（图1）。所有的检测均连续进行，同一种造影剂检查间隔至少3 min，不同造影剂检查间隔至少5 min。若MB仅在VM后出现，考虑可能存在潜在型的RLS；若MB在静息状态下出现，那么可能存在永久型的RLS。

1.4 统计学分析 统计分析使用SPSS 15.0统计软件（SPSS，Chicago，IL，USA）。计量资料比较均采用t检验，计数资料比较均采用χ2检验。P＜0.05表明差异具有显著性。

2 结果

2.1 发泡试验阳性率 AS不伴VM、AS伴VM、ASb不伴VM和ASb伴VM检查的阳性率分别是11.5%，17.9%，16.7%，23.6%。AS伴VM组发泡阳性率较AS不伴VM组显著增高（17.9%vs 11.5%，P=0.001）。ASb伴VM组发泡阳性率较ASb不伴VM组显著增高（23.6% vs 16.7%，P=0.001）；ASb不伴VM组发泡阳性率较AS不伴VM组显著增高（16.7% vs 11.5%，P=0.003）；ASb伴VM组发泡阳性率较AS伴VM组显著增高（23.6% vs 17.9%，P=0.003）；研究结果表明，ASb组较AS组阳性率高，伴VM组较不伴VM组阳性率高。

图1 c-TCD诊断右向左分流分级注：根据造影剂的微泡数目，图A为阴性（0 MB）；图B为小量（1≤MB≤10）；图C为中量（10＜MB≤25）；图D为大量（＞25）。c-TCD：增强经颅多普勒超声

2.2 发泡试验MB数目 AS伴VM组发泡MB数目较AS不伴VM组显著增多（11.5±6.2 vs 4.00±1.83，P＜0.001）。ASb伴VM组发泡MB数目较ASb不伴VM组显著增多（33.7±14.9 vs 10.5±4.9，P＜0.001）；ASb不伴VM组发泡MB数目较AS不伴VM组显著增多（10.5±4.9 vs 4.00±1.83，P＜0.001）；ASb伴VM组发泡MB数目较AS伴VM组显著增多（33.7±14.9 vs 11.5±6.2，P＜0.001）；研究结果表明，ASb组较AS组MB数目多，伴VM组较不伴VM组MB数目多。

2.3 分流程度及第1个MB出现时间 AS不伴VM、AS伴VM、ASb不伴VM和ASb伴VM检查中第一个MB出现的时间分别是（9.61±3.4）s，（8.13±4.93）s，（9.25±4.2）s和（8.56±5.2）s。小量分流组：ASb不伴VM组11.8%（39/330），ASb伴VM组15.1%（50/330），AS不伴VM组9.6%（32/330），AS伴VM组12.4%（41/330）；中量分流组：ASb不伴VM组2.4%（8/330），ASb伴VM组3.3%（11/330），AS不伴VM组1.5%（5/330），AS伴VM组3.9%（13/330）；大量分流组：ASb不伴VM组1.8%（6/330）；ASb伴VM组5.4%（18/330），AS不伴VM组0.3%（1/330），AS伴VM组2.1%（7/330）；两两比较差异均无显著性（P＞0.05）。

3 讨论

本研究发现ASb伴VM组较ASb不伴VM组、AS伴VM组较AS不伴VM组、ASb伴VM组较AS伴VM组、ASb不伴VM组较AS不伴VM组的MB数目及检查的阳性率显著增多。而第1个MB信号出现的时间及分流程度在不同造影剂之间差异无显著性，因此，本研究认为ASb和VM均能显著提高检查的阳性率。

VM可以使右心房内压升高，MB的数目增加，从而提高c-TCD检查的阳性率。研究表明VM可使c-TCD的阳性率增加45%，标准的VM可诱发静息状态下常常不会出现的RLS[4-5]。Shariat等[6]研究认为ASb伴VM是观察RLS较敏感的方法，分流程度越严重，效果越显著。Droste等[7-8]强调静息状态下c-TCD检查结果阴性时，至少需要重复进行两次诱发动作。与上述研究结果一致，本研究认为c-TCD检查伴VM可以发现其他检查方法可能漏诊的RLS。

本研究发现ASb组与AS组的MB数目比较差异具有显著性。而Lange等[9]研究表明应用ASb与AS进行c-TCD检查时，两种造影剂的MB数目比较差异无显著性。Jeon等[10]研究表明与AS组比较，ASb组MB数目明显增多，且ASb组MB较AS组小。Sastry等[11]研究表明ASb组MB数目是AS组的3.8倍，且ASb组MB较AS组小。目前为止，关于MB的大小问题仍存在争议。本研究并未测量MB的大小。本研究发现造影剂ASb可使MB明显增多，且造影剂ASb可以延长MB在体内的悬浮时间，两种观点均对结果存在影响。Lange等[9]最新的研究支持选择ASb诊断RLS。Shariat等[6]研究表明如果患者不能完成VM，那么ASb可以提高c-TCD检查的敏感性。与本研究结果一致，对于不能完成VM的患者，进行c-TCD检查时应用ASb作为造影剂可以提高诊断的阳性率。

通常认为造影剂中加入更多的血液可能导致造影剂黏性增加，减慢注入的速度。快速注入10 ml造影剂需要3～5 s，MB通过RLS“短路”到达大脑中动脉需3～5个心动周期，因此，造影剂大约需要（5.1±1.4）s到达右心房[12]。Shariat等[6]报道AS组伴或不伴VM和ASb组不伴VM比较，第一个MB出现的时间明显缩短，ASb组伴VM和其他方式的比较中第一个MB出现的时间差异无显著性。但本研究发现两种造影剂的第1个MB出现的时间比较，差异无显著性。

Droste等[7]认为MB出现时间窗不应该＜20 s，＜20 s检查的敏感性降低，故推荐在TCD中应用20～25 s作为MB出现时间窗可以提高特异性。研究其原因可能是大脑中动脉产生的MB信号可能来自肺部，也可能来自心脏，这些MB可能还没有完全代谢，也可能与患者的血流动力学有关，但是靠目前的检测手段，还不能确定20 s后TCD检测到的MB信号的来源。

理论上讲，造影剂形成的MB小，且在体内存留时间短暂，因此发生不良事件的可能性很小。Romero等[13]报道c-TCD检查相关不良事件5例。Tsivgoulis等[14]认为c-TCD是诊断RLS安全的筛查方式。本研究330例患者c-TCD检查均无不良反应。

据报道[15]如果c-TCD检测到的MB数目＞9个，MB出现时间在9 s内，通过TEE检查可能诊断RLS的特异性是100%。本研究建议若临床上怀疑RLS时，可先进行c-TCD检查，若c-TCD检查阳性时，可酌情进一步行心脏超声、经食管超声或者行肺动脉血管成像来辅助诊断；若c-TCD检查提示阴性，则不需要进一步检查。

本研究存在一些局限性：c-TEE是诊断RLS的金标准，但本研究中未应用c-TEE进行检查，且本研究的目的并不是寻找RLS的原因，而是在同一例患者中探讨两种造影剂诊断RLS阳性率、MB数目等方面的差别，因此目前的研究结果并不受c-TEE检查结果的影响。目前关于MB大小的问题仍存在争议，需要完善测量MB大小的检查方法及技术，有待于以后进一步的研究。

［本文由作者译自Ultrasound Med Biol，2014 Sep，40（9）：2317-2320］

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