多发性骨髓瘤中枢神经系统浸润2例并文献复习

马鸿雁 杨霄鹏

郑州大学第二附属医院 1）血液内科 2）神经内科 郑州 450014

多发性骨髓瘤是一种B 细胞恶性克隆性疾病，可产生 一系列代谢紊乱，包括高钙血症、尿毒症、高黏滞综合征和淀粉样变性，还可以出现一些神经系统症状，如周围神经病变、脊神经根病变、代谢性脑病等。中枢神经系统浸润是多发性骨髓瘤非常少见的一种并发症。我们收集2例2010—2013间诊断明确的多发性骨髓瘤并发中枢神经系统浸润的病例，并结合文献复习，对其临床诊断及治疗进行初步总结与探讨。

1 临床资料

病例1，男，48岁，此次入院前14 个月前因腰椎压缩性骨折并球蛋白异常增高行骨髓细胞学检查及血清蛋白电泳、免疫固定电泳确诊为多发性骨髓瘤，IgG 型，ISS分期Ⅱ期A组。因经济原因不能承担硼替唑咪费用，先后给予VAD＋沙利度胺治疗6个疗程，骨痛缓解，骨髓浆细胞比例正常，免疫球蛋白定量正常，M 蛋白未转阴，因经济原因自行中止治疗。8个月前患者出现发热，胡言乱语，当地行头颅MRI检查诊断为病毒性脑膜炎，给予抗病毒治疗2周体温正常，意识障碍无好转，转至我院。检查：嗜睡状态，可唤醒，答非所问，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，四肢肌力正常，肌张力增高，双侧病理征阴性，免疫球蛋白增高（IgG40g／L）。骨髓细胞学检查：异常浆细胞占48．0%。头颅MRI提示颞叶局灶性密度不均影；腰椎穿刺脑脊液甩片发现异常浆细胞，提示病情复发并中枢神经系统浸润，给予VAD 方案化疗一疗程并阿糖胞苷、甲氨喋呤、地塞米松三联鞘注3次意识状态有所好转，因经济原因家属放弃进一步治疗出院。患者从诊断多发性骨髓瘤到出现神经系统症状体征，诊断中枢神经系统浸润6个月，随访6个月患者死亡。

病例2，女，56岁，此次入院前1个月无诱因腰痛，当地CT 提示胸腰椎多发压缩性骨折，压迫脊神经根明显，急转我院骨科行胸椎解压并水泥内固定术，术前检查发现免疫球蛋白异常增高疑诊多发性骨髓瘤，术后拆线即转至血液科，检查：神志清，精神差，颈软无抵抗，四肢肌力V 级，肌张力正常，双侧巴氏征阴性。骨髓细胞学检查及血清蛋白电泳、免疫固定电泳检查确诊为多发性骨髓瘤IgG 型，ISS分期Ⅲ期A 组。给予VAD＋沙利度胺治疗第3 天，患者精神食欲明显好转，突然出现抽搐，神经内科会诊考虑为癫痫发作，追问病史既往无癫痫病史，给予镇静药物应用。浆细胞提示并发中枢神经系统浸润，建议行三联鞘注，家属因经济原因放弃进一步治疗，自行出院。患者从诊断多发性骨髓瘤到出现神经系统症状体征，诊断中枢神经系统浸润3周，随访1个月患者于家中频繁抽搐并发热死亡。

2 讨论

恶性肿瘤多发浸润转移较常见，多发性骨髓瘤中骨髓瘤细胞通常局限于骨髓，并发髓外侵犯并不常见，临床上髓外病变多见于孤立性浆细胞瘤，受累部位通常为鼻咽部、喉及上呼吸道［1］，而中枢神经系统的浸润更为少见。来自Arkansas大学医学中心的报告显示，过去13a里该中心诊断的2 000例多发性骨髓瘤中有23例为软脑膜多发性骨髓瘤，患病率为1．1%［2］，该患病率明显低于其他血液系统肿瘤的中枢侵犯的患病率；何妙侠等［3］报道了3例神经系统髓外浆细胞瘤，其中2例临床早期表现为大脑占位病变，术后病理证实为浆细胞瘤生长，因而可以肯定，浆细胞瘤与其他肿瘤一样具有迁移及种植生长的特点，临床报道较少可能与影像学无特殊表现，临床重视不够，临床检查较少或病理取检率低有关。目前，多发性骨髓瘤伴中枢神经系统浸润的机制尚不清楚，有研究者［4］认为骨髓浆细胞瘤侵犯CNS可能有2 种途径，一是通过血液播散，二是由毗邻的颅骨浆细胞瘤直接蔓延至中枢神经系统，且以前者多见。

文献复习显示，多发性骨髓瘤发生CNS浸润时，多有脑脊液异常，表现为脑脊液压力增加，蛋白升高，脑脊液中乳酸脱氢酶水平升高，并可以找到形态异常的浆细胞。多数患者第1次脑脊液检查即可确诊，故脑脊液检查发现异常浆细胞可以作为诊断MM 中枢神经系统浸润的依据之一。本组2例患者脑脊液蛋白浓度均高于正常值，均发现异常浆细胞，依此确诊。随着流式免疫学分型技术普及，亦可以行脑脊液流式免疫学分型检查以提高检测灵敏度，避免人工甩片阳性率低缺点。影像学检查也是MM 中枢神经系统浸润的重要诊断依据。CNS浸润时MRI特征性表现包括软脑膜弥漫性或局灶性强化；软脊髓膜强化等，本组例1当地头颅MRI忽略了多发性骨髓瘤原发病诊为病毒性脑膜炎应与此表现有关。但影像学检查仅能提供参考依据，临床确诊必须依靠脑脊液发现异常浆细胞或手术病理证实。

Fassas等［5］报道25例中枢神经系统受累的多发性骨髓瘤，从CNS受累到死亡的平均时间只有3个月（4d～25个月）。国内报道显示，CNS受累的多发性骨髓瘤患者中位随访时间为5个月，从CNS受累至死亡的中位时间为4个月，与国外结果基本一致。均提示并发CNS受累的多发性骨髓瘤患者预后极差。鞘内注射及局部放疗可能暂时缓解症状，对病情进展无明显改善；新的靶向治疗药物沙利度胺及硼替佐米对常规化疗耐药的MM 仍可取得1／3左右的反应率［6］，但Rosinol［7］等的研究结果表明并发CNS浸润的MM 对沙利度胺单药无效，对包含了硼替唑米的化疗方案亦不能阻断病情进展，在实体瘤治疗的研究中发现，蛋白酶体抑制剂几乎不能通过血脑屏障。提示CNS受累的MM 预后不良，无论采用放射治疗、鞘内化疗、联合化疗、新的靶向治疗、大剂量化疗加自体干细胞移植支持及手术均难以奏效。本组2例患者因经济原因均未应用硼替唑米化疗，且证实为多发性骨髓瘤中枢神经系统浸润后即放弃治疗，未能进一步提供相关临床治疗资料。

总之，MM 并发CNS 侵犯是一少见并发症，出现CNS受累往往同时或先后伴其他多部位浆细胞瘤。并发CNS受累的MM 患者预后极差，临床上尚缺乏有效的治疗手段。

［1］Uppal HS，Harrison P．Extramedullary plasmcytoma of the larynx presenting with upper airway obstruction in a patient with long-standing IgD myeloma［J］．J Laryngol otol，2001，115（9）：745-746．

［2］Schluterman KO，Fassas AB，Van Hemert RL，et al．Multiple myeloma invasion of the central nervous system［J］．Arch Neurol，2004，61（9）：1 423-1 429．

［3］何妙侠，王建军，姜秀峰，等．神经系统髓外浆细胞瘤临床病理学观察［J］．中国神经肿瘤杂志，2010，8（1）：26-30．

［4］Garcia-sanz R，Orfao A，Gonzalez M，et al．Primary plasma cell leukemia：Clinical，immunophenotypic，DNA ploidy and cytogenetic characteristics［J］．Blood，1999，93（3）：1 032-1 037．

［5］Fassas AB，Ward S，Muwalla F，et al．Myeloma of the central nervous system：strong association with unfavorable chromosomal abnormalities and other high-risk disease features［J］．Leuk Lymphoma，2004，45（2）：291-300．

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［7］Rosinol L，Cibeira MT，Biade J，et al．Extramedullary multiple myeloma escapes the effect of thalidomide［J］．Haematologica，2004，89（7）：832-836．